В.Е. Радзинский¹, М.Р. Оразов¹, Л.Р. Токтар¹, Л.М. Михалева², П.А. Семенов¹, Р.Е. Орехов¹, Е.В. Лагутина¹, Е.С. Силантьева³

¹ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия;

²ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека», Москва, Россия;

³Клинический госпиталь «Лапино», д. Лапино, Московская область, Россия

Аннотация

Хронический эндометрит (ХЭ) дефинируется как состояние воспаления, локализованного в эндометрии, сопровождающегося отеком, диссоциированным созреванием эпителиоцитов и фибробластов, повышенной плотностью стромы и наличием в ней плазматического клеточного инфильтрата. Особого внимания заслуживает связь хронического воспаления в эндометрии с бесплодием. Неадекватный ответ иммунокомпетентных клеток эндометрия, включая нарушенный синтез провоспалительных цитокинов, дисрецептивность, расстройство процессов пролиферации и дифференцировки – главные звенья формирования бесплодия у пациенток с ХЭ. Несмотря на то, что наличие нормоценоза полости матки сегодня не вызывает сомнений – это физиологическая норма, персистирующую бактериальную инфекцию эндометрия до сих пор называют основным этиопатогенетическим фактором ХЭ и, значит, главной точкой приложения терапевтических средств. Тем не менее в ряде работ подчеркнута особая роль не бактериальной, а вирусной этиологии эндометрита, особенно в контексте развивающейся на этом фоне инфертильности. Кажется, что роль вирусной инфекции эндометрия в развитии неблагоприятных исходов беременности и программ экстракорпорального оплодотворения недооценена. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы уточнить связь вирусной инфекции как триггера имплантационной несостоятельности у бесплодных женщин с ХЭ.

Введение

Среди воспалительных заболеваний органов репродуктивной системы самой загадочной, полигенной и полиморфной болезнью остается хроническое воспаление эндометрия. Хронический эндометрит (ХЭ) с современных позиций дефинируется как непрерывное и малосимптомное воспаление, характеризующееся инфильтрацией плазматических клеток в стромальную область эндометрия, где они обычно не присутствуют. Долгое время в результате присущего ему торпидного течения ХЭ не вызывал особых беспокойств среди клиницистов. Врачи считали его диагностику и лечение нецелесообразными, поскольку для верификации диагноза требуются образцы эндометрия, для получения которых необходимо внутриматочное вмешательство, само по себе увеличивающее риск возникновения и/или развития воспалительных изменений эндометрия.

Тем не менее иногда сопровождающая ХЭ клиническая картина (аномальные маточные кровотечения, тазовая боль, диспареуния и лейкорея) наводит на мысли о ранней диагностике и лечении основного заболевания как профилактике указанных осложнений. Кроме того, все большее опасение вызывает негативное влияние ХЭ на фертильность и репродуктивные исходы¹.

Трудности клинического подхода к ХЭ, кажется, начинаются уже с самого термина. Нужно отметить, что воспаление как универсальная реакция ткани на любые изменения является неотъемлемым звеном нормальной трансформации эндометрия в течение всего менструального цикла. Работая как орган-мишень репродуктивной системы, эндометрий вынужден пролиферировать, проходить фазу секреции, подвергаться десквамации – в это время в эндометрии обязательно возникают реакции, аналогичные воспалительным; универсальный «нормальный» воспалительный ответ сопровождает и выполнение эндометрием главной биологической функции – имплантации и беременности. Эндометрий – уникальная ткань человеческого организма, обладающая мощным регенераторным потенциалом, реализуемым после десквамации в течение каждого менструального цикла, но при этом регенерация в эндометрии не сопровождается рубцеванием. Эволюционная отточенность этого морфогенетического механизма обеспечивается регуляторными иммунокомпетентными клетками. В нормальном эндометрии в больших количествах встречаются макрофаги, натуральные киллеры (НК), Т-лимфоциты и нейтрофилы. Пропорции и численность субпопуляций данных иммунокомпетентных элементов, а также их медиаторов постоянно изменяются с течением менструального цикла и, по всей видимости, оказывают огромное влияние на процесс имплантации эмбриона².

Поскольку окончание «-ит» традиционно используется в медицинской терминологии для обозначения истинных патологических воспалительных состояний той или иной ткани, но по факту воспалительная реакция (эндометрит) регулярно возникает и физиологически, диагноз представляется неудачным, запутывая врача. В этом смысле термин «нарушенное воспалительное состояние эндометрия»³, кажется, более точно описывает сущность заболевания, показывая вместе с тем, что воспалительное состояние в эндометрии может присутствовать и в норме.

Эпидемиология ХЭ

Путаница в терминологии, малосимптомная клиническая картина, трудности в верификации диагноза приводят к тому, что данные о распространенности ХЭ весьма вариабельны – от 8 до 72%¹. Считается, что около 1/4 представительниц современной женской популяции страдают ХЭ⁴.

Что касается связи инфертильности и/или невынашивания беременности с хроническим воспалением эндометрия, то данный вопрос уже несколько лет является предметом жарких дискуссий во всем мире⁵. Считается, что не менее чем у 1/2 бесплодных женщин актуален диагноз ХЭ, например, по данным F. Kimura и соавт. (2019 г.) эта доля составляет 55,7%¹, а E. Cicinelli и соавт. (2018 г.) констатируют огромный разброс этих эпидемиологических значений – от 2,8 до 56,8%⁶.

Проблема внутри проблемы – это ХЭ у пациенток с повторными потерями беременностей и повторными неудачами имплантации (ПНИ) при проведении программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). По одним данным, в каждом 9–10-м случае причина нескольких повторных неудач естественно возникших беременностей (13%) – ХЭ, а доля этого диагноза при повторных неудачных программах ВРТ – 30–32,7%^1,7. По другим данным, эти цифры соответствуют друг другу, составляя 67%^1,8.

Необходимо отметить, что до сих пор универсальные критерии для верификации ХЭ не приняты, значит, настоящая частота встречаемости распространенности нарушений воспалительного состояния эндометрия остается неизвестной, а цифры будут очень отличаться от публикации к публикации [4]. Несмотря на это, можно констатировать огромный масштаб проблемы ХЭ вообще, в частности – у пациенток с нарушением фертильности, что диктует необходимость особого внимания к персистирующему воспалительному процессу в эндометрии с разработкой плана диагностических и лечебных мероприятий.

Этиология

Среди причин воспалительного процесса эндометрия обычно называют гиперменструальный синдром, эндометриоз, аборты, так называемый трубный фактор⁹. Также известно, что триггером к возникновению ХЭ могут являться инородные тела или структурные нарушения/заболевания полости матки: внутриматочный негормональный контрацептивный девайс, полипы эндометрия, подслизистые миомы, остатки плодного яйца или неполного выкидыша, а также инфекционные агенты (бактериальной и вирусной природы) [10]. Несмотря на то, что наличие нормоценоза полости матки сегодня не вызывает сомнений – это физиологическая норма, персистирующую бактериально вирусную инфекцию эндометрия до сих пор называют основным этиопатогенетическим фактором ХЭ и, значит, главной точкой приложения терапевтических средств.

Результатом большого проекта «Микробиом человека» (2007–2017) стало понимание колоссального значения микробиоценоза и микрогеномики в существовании человека и нормальной функции всех без исключения систем органов и тканей. Микроорганизмы бактериальной природы выполняют и принимают участие во множестве важных функций в организме человека, например, в созревании иммунной системы, защите от патогенов, метаболизме, производстве ряда коферментов и других не менее важных функциях. Являясь логичным продолжением программы «Геном человека» (1990–2003), проект по изучению микробиоты открыл миру, что микробы вносят в жизнедеятельность человека в сотни раз больше генов, чем сам человеческий организм! Если принять это во внимание, не вызывает никакого удивления то, что нарушение баланса микрофлоры, или попросту дисбиоз, приводит ко множеству заболеваний и негативных исходов.

В контексте этой парадигмы оказалось, что матка, как и влагалище, в норме не является стерильным органом, а слизь цервикального канала не создает абсолютный барьер на пути восходящей инфекции¹¹. Бытовавшая до того времени теория о «стерильности» маточной полости опровержена исследованиями, продемонстрировавшими способность микроорганизмов проникать через цервикальный канал¹². Но оказалось, что микробиота матки и влагалища весьма сильно различается, что доказано несколькими научными коллективами^1,13.

Разные авторы придерживаются разных взглядов относительно микробного пейзажа матки: одни утверждают, что преобладают виды Lactobacillus, похожие на те, что обитают во влагалище; другие – что род Lactobacillus встречается редко и ведущая роль принадлежит Acinetobacter, Pseudomonas и Comamonadaceae¹⁴. Так или иначе, по всей вероятности, именно микробиом матки вносит большой вклад не только в нормальное функционирование эндометрия, но самое главное – в процесс адгезии, имплантации и развития плодного яйца¹¹. Надо ли говорить, что любые нарушения биотопа матки будут иметь как следствие нарушение фертильности женщины, и это важное направление медицинских исследований!

Изучая верхний этаж полового тракта пациенток с ХЭ, исследователи обнаружили Streptococcus spp. (в 27% образцов), Escherichia coli (11%), Enterococcus faecalis (14%), Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus spp., Corynebacterium и Mycoplasma/Ureaplasma spp. – в 11%. Был обнаружен и ряд инфектов, имеющих половой путь передачи, таких как Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae². Существуют и особые специфические формы ХЭ, например туберкулезный, саркоидозный и пр., но встречаются они довольно редко¹⁵.

При оценке микробного компонента развития ХЭ в ряде работ подчеркнута особая роль не бактериальной, а вирусной этиологии эндометрита, особенно в контексте развивающейся на этом фоне инфертильности. Например, около 5 лет назад R. Marci и соавт. (2016 г.) впервые сообщили о том, что вирус герпеса человека 6 (ВГЧ-6), находясь в матке, может быть важным фактором развития женского бесплодия; его выявили у 43% женщин с первичной инфертильностью неясного генеза и не обнаружили у женщин с нормальной фертильностью¹⁶.

ВГЧ-6 представляет собой два тесно связанных вируса герпеса, известных как ВГЧ-6A и ВГЧ-6B. ВГЧ-6B поражает почти 100% людей, обычно еще до 3 лет, и часто манифестирует лихорадкой, диареей, а иногда и розеолярной сыпью. Как и другие герпес-вирусы, ВГЧ-6 создает латентный период в течение всей жизни и может реактивироваться в более позднем возрасте. Высказано предположение, что именно эта реактивация играет важную роль в подгруппе пациентов с хроническими заболеваниями вообще¹⁷, а в частности – у женщин с ПНИ¹⁸.

Ознакомиться с материалом можно по ссылке: Радзинский В.Е., Оразов М.Р. Эффект «разбросанных пазлов»: имплантационные нарушения при хроническом эндометрите. Гинекология 2020, Том 22, №6