Г.Б. ДИККЕ¹, А.А. СУХАНОВ^2,3, В.В. ОСТРОМЕНСКИЙ¹, И.И. КУКАРСКАЯ^2,3

¹ЧОУ ДПО «Академия медицинского образования имени Ф.И. Иноземцева», Санкт-Петербург, Россия
²ГБУЗ Тюменской области «Перинатальный центр», Тюмень, Россия
³ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Тюмень, Россия

Распространенность хронического эндометрита (ХЭ) в общей популяции варьирует от 14,1 до 24,4%. ХЭ потенциально связан с неудачными репродуктивными исходами.

Цель: Повысить эффективность комплексного лечения в прегравидарном периоде пациенток с ХЭ и нарушением репродуктивной функции с использованием комплекса экзогенных природных противомикробных пептидов и цитокинов и оценить его влияние на частоту наступления беременностей, их течение и исходы.

Материалы и методы: Дизайн – открытое проспективное рандомизированное контролируемое испытание в параллельных группах. Включены 2252 пациентки с ХЭ и бесплодием. Они были разделены на 2 группы (по 1126 человек); в группе I применяли антибактериальную (АБ) терапию и комплекс экзогенных природных противомикробных пептидов и цитокинов (Суперлимф), в группе II – только АБ. Выделены 2 подгруппы: в IА и IIА – в составе комплексной терапии пациентки получали гестагены, в IБ и IIБ – не получали.

Результаты: Общая частота наступления беременности в течение 6 месяцев после лечения составила 44,9% против 26,1% в I и II группах соответственно, р=0,0001. Использование препарата Суперлимф и АБ способствовало увеличению шансов наступления беременности в 1,5 раза (ОР=1,58; 95% ДИ 1,40–1,78) по сравнению с терапией АБ вне зависимости от приема прогестерона. Прием Суперлимфа/прогестерона/АБ связан с увеличением частоты наступления беременности почти в 3 раза у пациенток с продолжительностью бесплодия 5 лет и более по сравнению с теми, кто получал только прогестерон/АБ – 19,6 против 11,2%, р<0,001 (ОР=2,91; 95% ДИ 1,55–5,47). Спонтанное наступление беременности наблюдалось в I группе у 33,7% пациенток, во II – у 17,4%, р=0,0001 (ОР=1,93; 95% ДИ 1,66–2,25), после ЭКО – у 11,2 и 8,5%, р=0,04 (ОР=1,31; 95% ДИ 1,02–1,69) соответственно. Показатель живорождения составил 37,3 и 21,1% соответственно, р<0,001 (ОР=1,77; 95% ДИ 1,55–2,03). Прием прогестерона в прегравидарном периоде у пациенток с ХЭ не способствовал увеличению частоты наступления беременности и живорождений. Комплекс Суперлимф/ прогестерон/АБ способствовал снижению риска выкидышей в ранние сроки в 6,3 раза по сравнению с применением только АБ (ОР=0,16; 95% ДИ 0,08–0,33; р<0,001) и в 4,5 раза – по сравнению с прогестероном и АБ (ОР=0,22; 95% ДИ 0,11–0,44; р<0,001). На частоту выкидышей в поздние сроки ни один из вариантов лечения не оказывал статистически значимого влияния. Общая частота преждевременных родов в I и II группах составила 9,3 против 16,7% соответственно, р=0,04, с уменьшением риска рождения недоношенного ребенка в почти в 2 раза (ОР=0,56; 95% ДИ 0,38–0,81). Комплекс Суперлимф/прогестерон/АБ уменьшал риск преждевременных родов в 2,5 раза по сравнению с только АБ (ОР=0,39; 95% ДИ 0,23–0,66; р<0,001), а также способствовал снижению в 2 раза риска преэклампсии (ОР=0,51; 95% ДИ 0,28–0,93; р=0,004), гипоксии (ОР=0,49; 95% ДИ 0,25–0,96; р=0,05) и задержки роста плода (ОР=0,43; 95% ДИ 0,21–0,88; р=0,03).

Заключение: Лечение ХЭ с использованием препарата «Суперлимф» в дозе 25 ЕД курсом 20 дней одновременно с АБ и прогестероном во вторую фазу цикла в прегравидарном периоде обладает высокой клинической эффективностью и увеличивает шансы наступления беременностей с улучшением их исходов – снижением риска преэклампсии, гипоксии и задержки роста плода, самопроизвольных выкидышей в ранние сроки, преждевременных родов и увеличением частоты живорождений по сравнению с пациентками, получавшими только АБ-терапию.

Хронический эндометрит (ХЭ) характеризуется локальным воспалением слизистой оболочки матки инфекционной природы, инфильтрацией плазмоцитами стромы эндометрия и распространенностью в общей популяции от 14,1 до 24,4%^1,2. Исследования, проведенные за последнее десятилетие, выявили потенциальную связь между ХЭ и неудачными репродуктивными исходами. Так, ХЭ обнаруживается у женщин с бесплодием неясной этиологии с частотой 2,8–56,8%, с привычным невынашиванием беременности (ПНБ) – в 9,3–68,3% наблюдений, при повторных неудачах имплантации (ПНИ) – в 7,7–67,5% случаев^3–7. У пациенток с ХЭ существенно ниже, по сравнению с женщинами без ХЭ, частота наступления беременности (30,8% против 63,0%) и живорождений (7,7% против 51,9% соответственно)⁸. McQueen D.B. et al. также отмечают меньшую частоту живорождений у пациенток с ПНБ (67,6% против 87,1% соответственно)⁹. Нарушения репродуктивной функции при ХЭ исследователи связывают с лейкоцитарной инфильтрацией и изменением рецептивности эндометрия в результате активации местной секреции цитокинов и хемокинов, нарушением децидуализации и васкуляризации эндометрия, измененной сократительной активностью матки¹⁰.

В литературе отмечаются различные подходы к лечению ХЭ. За рубежом широко обсуждается антибактериальная (АБ) терапия заболевания, тогда как отечественные исследователи предлагают двухэтапный подход с проведением элиминации условно-патогенных и патогенных микроорганизмов, а также снижением активности вирусов на первом этапе с последующим восстановлением морфофункционального потенциала эндометрия, гемодинамики и активности рецепторного аппарата – на втором^11,12.

На сегодняшний день получены сведения об эффективности АБ-терапии ХЭ высокой степени доказательности. Систематический обзор и метаанализ (12 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ)) показали излечение ХЭ с помощью АБ в 87,9% наблюдений с показателем живорождения 62,4%¹³; метаанализ исходов ЭКО (10 РКИ) продемонстрировал увеличение частоты живорождений в 5 раз, что было сопоставимо с женщинами без ХЭ¹⁴, а метаанализ (12 РКИ) убедительно показал, что у пациенток с излеченным ХЭ показатели частоты клинической беременности и коэффициента рождаемости были существенно выше по сравнению с пациентками с персистирующим ХЭ (отношение шансов (ОШ) 9,75 и 6,82 соответственно)¹¹.

В настоящее время исследования, изучающие возможность улучшения репродуктивных исходов у пациенток с ХЭ, во всем мире направлены на оценку взаимодействия микробиоты эндометрия с иммунной системой и активации иммунопатологических процессов как причины нарушений имплантации. Аутоиммунная природа ХЭ не находит подтверждения в современных исследованиях¹⁵. Напротив, обнаружено, что в эндометрии присутствуют иммунокомпетентные клетки (лимфоциты, Т-клетки хелперы и другие), которые секретируют цитокины, представляющие собой пептидные информационные молекулы, которые способствуют миграции макрофагов и натуральных киллеров (NK-клеток) из периферической крови к эндометрию. Повышенная секреция провоспалительных цитокинов Т-хелперами (Th) 1, вероятно, оказывает негативное влияние на имплантацию и инвазию клеток трофобласта. Преобладающая популяция Th2 (противовоспалительных) и Т-регуляторных (Treg) клеток, наоборот, способствует лучшему исходу беременности^16,17. Присутствие вирусов также вносит серьезные изменения в иммунный статус. Отмечаются увеличение числа цитотоксических NK-клеток, направленных на уничтожение клеток, пораженных вирусами, и активация клеток, экспрессирующих CD16+ (рецептор к иммуноглобулину G), продуцирующих цитокины и цитотоксические факторы к клеткам эндометрия и трофобласта, что создает условия, неблагоприятные для имплантации, и может препятствовать наступлению беременности или способствовать раннему выкидышу¹⁸.

Нарушения функции иммунной системы и иммунных механизмов толерантности матери к полуаллогенному плоду считаются потенциально модифицируемыми причинами бесплодия, ПНИ и ПНБ¹⁹. Применение иммуномодулирующих средств в попытке добиться успешной беременности при данных состояниях рассматривается учеными как перспективное направление и активно изучается. Авторы систематического обзора и метаанализа 53 исследований, в которых применялись средства специфической иммуномодулирующей терапии, выполненного в 2022 г., пришли к заключению, что для некоторых подгрупп пациентов с бесплодием, ПНИ и ПНБ их использование может быть полезным²⁰. Эффективность ряда иммуномодулирующих средств, используемых за рубежом, была оценена в сетевом метаанализе 16 РКИ среди пациенток с ПНИ. Эффективность была наилучшей при внутриматочном введении мононуклеарных клеток периферической крови (МПКП) в отношении живорождения (OШ=2,35) и аутологичной богатой тромбоцитами плазмы – в отношении частоты имплантации (ОШ=2,81) по сравнению с другими средствами²¹. Другой сетевой метаанализ 21 РКИ продемонстрировал схожие оценки в повышении живорождения для МПКП (отношение рисков (ОР)=2,96), а также для препарата рапамицин (ОР=3,55) по сравнению с плацебо²².

В 46 отечественных публикациях, найденных на сайте eLIBRARY.RU за 2018–2023 гг. по ключевым словам «хронический эндометрит», «иммуномодулирующая терапия», «цитокины», обсуждаются вопросы взаимосвязи воспалительных и иммунологических изменений при ХЭ, повышения эффективности лечения; из них 8 статей посвящены изучению эффективности комплекса экзогенных природных противомикробных пептидов и цитокинов, являющегося средством, получаемым из мононуклеарных клеток периферической крови (лейкоцитов крови свиней). В исследованиях показано его положительное влияние на элиминацию возбудителей, частоту разрешения ХЭ, экспрессию определенных генов и частоту наступления беременности^23–25. Однако оценка проведенного лечения по конечным результатам (течение беременности, ее исходы, частота живорождения, состояние новорожденного) проведена только в одной работе небольшой мощности (76 пациенток)²⁶.

Результаты вышеуказанных зарубежных и отечественных исследований свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения данной проблемы и проведения качественных РКИ для получения доказательств высокого уровня.

Цель исследования: повысить эффективность комплексного лечения в прегравидарном периоде пациенток с ХЭ и нарушением репродуктивной функции с использованием комплекса экзогенных природных противомикробных пептидов и цитокинов и оценить его влияние на частоту наступления беременностей, их течение и исходы.

Материалы и методы

Дизайн. Проспективное открытое РКИ в параллельных группах. Дизайн был открытым для участников и клиницистов, слепым – для статистика и специалиста, проводившего анализ полученных данных, которые не были связаны с ведением пациенток, участвующих в исследовании, для создания условий независимой оценки результатов.

Организация исследования. Набор материала и наблюдение проводились с сентября 2019 по февраль 2023 гг. на базе женской консультации ГБУЗ ТО «Перинатальный центр» (Тюмень, Россия). Окончательные сведения о живорождениях были доступны в феврале 2023 г. Протокол исследования подготовлен с учетом положений Хельсинкской декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (пересмотр 64-й Генеральной ассамблеи WMA, г. Форталеза, Бразилия, 2013 г.), документа «Международные этические рекомендации по проведению биомедицинских исследований с участием людей» (International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects) Совета международной организации медицинских наук (ред. 2002 г.), Национального стандарта РФ ГОСТ Р52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» (2005 г.), других законодательных и нормативных документов РФ. Все пациентки подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании после предоставления им устных и письменных объяснений относительно исследования.

Исследование получило название ТЮЛЬПАН (аббревиатура от: ТЮменский перинатаЛЬный центр, течение и исходы беременности у ПАциенток с хроническим эНдометритом).

Исследование получило положительное заключение локального Комитета по этике (окончательная версия протокола v3.0 от 20 июля 2019 г.).

Контингент. Оценены на приемлемость участия в исследовании 4153 пациенток с бесплодием, обусловленным ХЭ. Набор пациенток осуществлялся из числа женщин, обратившихся в женскую консультацию Тюменского перинатального центра с жалобами на отсутствие беременностей в течение 1–10 лет, которые до включения в настоящее исследование прошли обследование с целью установления причины бесплодия (рисунок).

Расчет выборки не требовался, так как в исследование были включены все пациентки, обратившиеся за медицинской помощью и отвечавшие критериям включения, за указанный период.

Критерии включения: возраст 18–45 лет; наличие маточной формы бесплодия (N97.2 Женское бесплодие маточного происхождения, дефект имплантации яйцеклетки) с гистологически и иммуногистохимически подтвержденным диагнозом ХЭ (N71.1 Хроническая воспалительная болезнь матки); наличие вирусовыделения (вирусы группы герпеса, папилломы человека); проходимые маточные трубы; отсутствие гипоплазии эндометрия (М-эхо более 8 мм в первой фазе менструального цикла); овуляторный менструальный цикл; изокоагуляция крови; отсутствие противопоказаний к применяемым лекарственным средствам; информированное согласие пациентки.

Критерии исключения: мужской фактор бесплодия (тератозооспермия III–IV степени), гинекологические заболевания (миома матки, эндометриоз, кисты яичников, интраэпителиальные поражения шейки матки, в том числе в анамнезе), пороки развития, иные причины бесплодия, инфекции, передающиеся половым путем, и/или инфекционно-воспалительные заболевания нижнего отдела полового тракта в течение последних 6 месяцев; тяжелые соматические заболевания, резус-отрицательная кровь; повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам применяемых лекарственных препаратов.

Ознакомиться с материалом можно по ссылке: Дикке Г.Б., Суханов А.А., Остроменский В.В., Кукарская И.И. Течение и исходы беременности у пациенток с хроническим эндометритом и нарушением репродуктивной функции, получавших комплексное лечение с использованием препарата «Суперлимф» (рандомизированное контролируемое испытание в параллельных группах «ТЮЛЬПАН»). Акушерство и гинекология. 2023.