Е.В.СВИРЩЕВСКАЯ¹, Е.В. МАТУШЕВСКАЯ²

¹Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.В. Овчинникова РАН, Москва, Россия, 117997 ; ²ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства России», Москва, Россия, 125371

Одной из наиболее актуальных проблем современной медицины являются инфекционные заболевания, в том числе вызываемые вирусами. Среди вирусных заболеваний человека герпетическая инфекция занимает одно из ведущих мест. Генитальный герпес занимает по распространенности третье место, по данным ВОЗ, среди инфекций, передаваемых половым путем. Увеличение темпов роста заболеваемости герпесвирусной инфекцией, новые аспекты патогенеза и недостаточная эффективность существующей терапии диктует необходимость разработки современных методов лечения, реализующих терапевтические эффекты через физиологическую регуляцию патологических процессов в организме.

Все патогенные вирусы делятся на три типа в зависимости от скорости их репликации в организме. Первый тип относится к латентным вирусам, реплицирующимся время от времени в зависимости от состояния иммунной системы хозяина и персистирующим пожизненно в организме хозяина в латентном состоянии¹. Герпесвирусы (ГВ) относятся к данному типу. Второй тип вирусов использует стратегию «hit-and-run» — попадая в организм, быстро заражает большое количество клеток хозяина, что вызывает адаптивный иммунный ответ, достаточный для полной элиминации вируса. Выживание вируса обеспечивает перенос вирионов от больных людей с кашлем в организм нового хозяина. Типичными примерами являются вирус гриппа и норовирус, вызывающий диарею. Третий тип относится к «slow-and-low» вирусам, постоянно реплицирующимся с низкой скоростью. Стратегия выживания данных вирусов также относится к сосуществованию с организмом хозяина, не вызывая значительных проблем у последнего. К третьему типу относятся спумавирус («пенный вирус») и торктеновирус (TTV), часто передаваемые перфузионным путем; для них характерны пожизненное носительство и отсутствие значительной симптоматики.

ГВ (Herpesviridae) относятся к группе ДНКсодержащих вирусов, вызывающих разнообразные болезни не только у человека и других млекопитающих, но и у птиц, рептилий, амфибий, рыб. Известно около 200 видов ГВ, из которых восемь часто заражают людей (см. таблицу). Простой ГВ 1-го и 2-го типов, варицелла зостер (3-й тип), вирус Эпштейна—Барр (4-й тип) и цитомегаловирус (5-й тип) являются наиболее патогенными. Розеола ГВ (6—7-й типы) вызывают внезапную экзантему у детей раннего возраста (до 2 лет), часто протекающую в острой форме и быстро разрешающуюся без лечения. После перенесенного заболевания у детей формируется иммунитет. Есть данные, показывающие связь инфекции ГВ 6-го типа с синдромом хронической усталости, рассеянным склерозом, неврологическими нарушениями у взрослых². Практически каждый взрослый инфицирован, по крайней мере, одним типом ГВ, что оценивают по наличию антител в сыворотке крови. Так, до 80—95% людей являются латентными носителями вируса Эпштейна- Барр и цитомегаловируса (см. таблицу)^3-10.

ГВ делятся на три подсемейства (альфа, бета и гамма), различающихся по тропности к тканям организма. Альфа-вирусы, к которым относятся вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов и варицелла зостер, инфицируют слизистый эпителий, далее мигрируют в нервные ганглии тройничного (1-й тип), черепного (3-й тип) и дорсального (2-й и 3-й типы) нейронов афферентных нервов, где сохраняются пожизненно^11,12. Для реактивации требуется переход альфа-вирусов в быстро делящиеся эпителиальные клетки. С большой вероятностью альфавирусы также персистируют и в макрофагах. Бетавирусы, цитомегаловирус и розеола-вирусы попадают в организм также через эпителиальные клетки, далее инфицируют В-лимфоциты и моноциты¹³. Латентная персистенция цитомегаловируса происходит в макрофагах и дендритных клетках, а репликация — в В-клетках¹⁴. Место латентности и репликации ГВ 6—7-го типов не определено однозначно, в основном данные вирусы выделяют из лимфоцитов и моноцитов¹⁵. Гамма-вирусы похожи на бета-вирусы, но помимо персистенции в В-клетках и макрофагах, они также заражают Т-клетки^16-19. Соответственно следует различать два типа вирусов: альфа-вирусы, которые реплицируются в клетках эпителия и бета/гамма-вирусы, реплицирующиеся в лимфоидных клетках.

Патогенез генитального герпеса

Генитальный герпес (ГГ) чаще вызывается ГВ 2-го типа, наименее распространенного из ГВ. Результаты исследования в Германии показали, что антитела к ГВ 2-го типа выявляют у 10% населения, у женщин в 1,6 раза чаще, чем у мужчин²⁰. Аналогичные данные получены также в итальянской популяции³. Результаты последних исследований показывают, что ГГ может вызывать также и ГВ 1-го типа^21,22, встречающийся значительно чаще, чем ГВ 2-го типа (см. таблицу). Более того, имеются также данные, что и ГВ 3-го типа также может участвовать в патогенезе ГГ²³. Возможно, что коинфекция ГВ 1-го и 2-го типов, а тем более участие 1-го и 3-го типов, будет иметь более тяжелую клиническую форму.

Первично ГВ чаще всего проникает через слизистую оболочку полости рта или генитального тракта. Антитела к ГВ 1-го и 2-го типов выявляют у детей 0—14 лет на уровне 80% от уровня взрослого населения³, часть детей инфицируется, по-видимому, в процессе родов от матери^24,25. При этом в амниотической жидкости антител к ГВ нет²⁶. Первичная инфекция может протекать остро, но диагностироваться как грипп или острое респираторное заболевание, или бессимптомно, после чего ГВ достигает нервных ганглиев и переходит в латентное состояние на долгие годы, иногда пожизненно. Заражение достаточного количества эпителиальных клеток приводит к активации сначала врожденного, а потом приобретенного иммунитетов и формированию цитотоксических CD8+ Т-клеток, которые элиминируют инфицированные клетки эпителия²⁷. Иммунная система распознает градиент вирусных пептидов, экспрессированных локально на зараженных клетках организма в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости I класса. Градиент возникает при увеличении количества зараженных клеток в одном месте, что приводит к синтезу цитокинов и хемокинов инфицированными клетками, которые в свою очередь активируют эндотелий сосудов в данном конкретном месте, куда по градиенту хемокинов и интегринов эндотелия сосудов попадают активированные Т-клетки. Снижение количества вирусов приводит к формированию клеток памяти и остановке иммунной реакции эффекторной фазы. Наличие клеток памяти обеспечивает защиту эпителиальных барьеров, но не влияет на латентные вирусы, что связано с механизмами функционирования адаптивного иммунитета. При попадании ГВ 1-го и 3-го типов в нервные ганглии останавливается репликация вирусов, для которой требуется деление клеток, отсутствующее в нервной ткани. Соответственно отсутствуют сигналы, необходимые для элиминации латентных вирусов: нет градиента вирусных пептидов, синтеза достаточного количества хемокинов для привлечения Т-клеток, а также достаточного уровня экспрессии интегринов, необходимых для миграции Т-клеток в ганглии. Следует отметить, что если бы ГВ мог реплицироваться в нервных ганглиях, патогенез и последствия инфекции были бы значительно более тяжелыми. Как нельзя достичь бессмертия человека, так нет шансов полностью элиминировать латентные вирусы из организма с помощью вакцинации или терапии, что связано с механизмами функционирования иммунной системы. Основным методом предупреждения инфицирования является элиминация контактов, что в настоящее время не осуществимо из-за высокой распространенности инфекции. С развитием эффективной превентивной вакцинации уровень общей инфицированности будет постепенно снижаться, что приведет к элиминации герпесвирусной инфекции (ГВИ) из популяции в целом, как это наблюдается для ГВ 3-го типа^28,29.

Латентное состояние ГВ 1-го и 3-го типов может сохраняться пожизненно. Реактивация означает резкое повышение количества вирионов в эпителиальной ткани. Для ГВ 1-го типа это чаще лицевая область, для 2-го типа — генитальный тракт, промежность, ягодицы, верхняя часть бедер, перианальная область, для 3-го типа — кожа. Локализация связана с местом латентного депонирования ГВ: ГВ 1-го типа сохраняются в латентном состоянии в ганглиях тройничного нерва, а ГВ 2-го типа в ганглиях дорсальных нейронов, располагающихся в позвоночнике. ГВ 3-го типа могут находиться как в ганглиях черепного, так и дорсального нервов, однако этот тип вирусов распространяется вдоль нерва и размножается в тканях, иннервируемых соответствующими нейронами³⁰. Частой причиной реакцивации ГВ 1-го и 2-го типов является повторная инфекция, передаваемая половым путем. Резкий рост доли серопозитивных индивидуумов наблюдается после наступления половой зрелости, в группе пожилых людей снижается³. Латентное состояние не означает, что вирус не реплицируется. Наблюдается постоянное перемещение вирусных частиц из ганглиев в эпителиальные ткани. Так, M. Ramchandani и соавт.³¹ показали, что у асимптомных сероположительных по ГВ 1-го типа индивидуумов вирионы идентифицируются в низком титре в слизистой оболочке полости рта, в меньшей степени — в слезной жидкости и назальном эпителии. К сожалению, идентификация вирионов в жидкостях и смывах организма не является прогностическим фактором и не позволяет предсказать возможность реактивации вируса³². Наличие Т-клеток памяти обеспечивает постоянную санацию эпителиальных тканей. Снижение иммунитета, вызванное иммунодепрессантами (например, при трансплантации органов), приводит к повышению количества вирусных частиц в эпителиальных тканях, что может закончиться манифестацией процесса³³. Предрасполагающими к реактивации ГВ факторами являются острые инфекционные заболевания, длительный стресс, значительное повреждение эпителия половых органов, а также применение ряда препаратов. Существует определенная генетическая предрасположенность к ГГ. Работы по идентификации факторов риска ГГ в настоящее время ведутся. Показана роль T-box транскрипционного фактора TBX21, участвующего в активации Т-хелперов 1-го типа, необходимых для дифференцировки CD8+ Т-клеток, в предрасположенности к ГГ³⁴. Вероятна также роль полиморфизма генов Toll-подобных рецепторов^35,36. В мышиной модели показана роль хемокинов CXCL9 и CXCL10 в рекрутировании иммунных клеток в инфицированные ткани³⁷. Известно, что полиморфизм генов хемокинов CXCL9 и CXCL10 играет значительную роль в распространении вирусных инфекций^38-40

Ознакомиться с материалом можно по ссылке: Свирщевская Е.В., Матушевская Е.В. Роль цитокинов в патогенезе и лечении герпесвирусных заболеваний.Клиническая дерматология и венерология, 1, 2018.