Прогнозирование наступления спонтанной беременности у пациенток с хроническим эндометритом и нарушением репродуктивной функции с помощью нейросетевой технологии» (вторичный анализ результатов рандомизированного контролируемого испытания «Тюльпан»

А.А. СУХАНОВ^1,2, Г.Б. ДИККЕ³, В.А. МУДРОВ⁴, И.И. КУКАРСКАЯ^1,2

¹ГБУЗ Тюменской области «Перинатальный центр», Тюмень, Россия
²ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Тюмень, Россия
³ЧОУ ДПО «Академия медицинского образования имени Ф.И. Иноземцева», Санкт-Петербург, Россия
⁴ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Чита, Россия

Актуальность: У пациенток с хроническим эндометритом (ХЭ) значительно ниже частота наступления беременности (30,8% против 63,0%) и живорождений (7,7% против 51,9% соответственно). Прогноз наступления беременности у пациенток с ХЭ после лечения представляет научный и практический интерес.

Цель: Разработать прогностическую модель вероятности спонтанного наступления беременности у пациенток с ХЭ и нарушением репродуктивной функции с помощью нейросетевой технологии и оценить ее эффективность.

Материалы и методы: Проведен вторичный анализ результатов рандомизированного контролируемого испытания «ТЮЛЬПАН». Из электронной базы данных отобраны 875 пациенток с результатами комплексного обследования. Группы: I (n=461, 52,7%) – пациентки, у которых беременность не наступила; II (n=414, 47,3%) – беременность наступила.

Результаты: На основе нейросетевой технологии создана модель прогноза, для которой использованы 12 наиболее значимых параметров. У 94,2% пациенток II группы прогноз был положительным, у 5,8% – отрицательным. Точность прогноза составила 88,0% (чувствительность – 94,2%, специфичность – 82,4%). Информативность модели подтверждена ROC-анализом – площадь под кривой (ROC-AUC)=0,88, p<0,001. Показано, что использование препарата «Суперлимф» оказывает существенное влияние на частоту наступления спонтанной беременности, а также его важность в качестве параметра в прогностической модели. Отмечена значимая роль индекса оксигенации, полученного с помощью спектрометра «Фотон-Био», при его отсутствии в модели точность прогноза снижается до 83,2%. Для целей практического применения модели разработан онлайн-калькулятор.

Заключение: Модель прогноза наступления спонтанной беременности у пациенток с ХЭ с помощью нейросетевой технологии имеет точность 88% и позволяет определить необходимость в проведении либо повторного/-ых курсов лечения ХЭ (при отрицательном прогнозе), либо принять решение о планировании беременности (при положительном).

При нарушениях фертильности распространенность хронического эндометрита (ХЭ) регистрируется в диапазоне от 2,8 до 56%¹. У пациенток с ХЭ, по сравнению с женщинами с его отсутствием, наблюдается более низкая частота наступления беременности (30,8% против 63,0%) и живорождений (7,7% против 51,9% соответственно)². Снижение фертильности, обусловленное ХЭ, исследователи связывают с изменением рецептивности эндометрия (РЭ) и нарушением имплантации яйцеклетки³.

В оценках эффективности терапии ХЭ с целью восстановления фертильности существуют противоречия; однако в метаанализе 12 исследований сделан вывод, что лечение при условии разрешения ХЭ, в отличие от персистирующего ХЭ, обеспечивает больше шансов для успешного наступления беременности и живорождения (OШ=6,82 и 9,75 соответственно, p<0,0001)⁴. С другой стороны, отсутствие разрешения ХЭ после лечения, вероятно, определяет необходимость повторных курсов и/или применения иных методов лечения для нормализации эндометрия и восстановления его рецептивности, поскольку даже вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) в случае неподтвержденного излечения ХЭ не обеспечивают положительного результата.

Оценка перспектив лечения бесплодия, связанного с дефектом имплантации яйцеклетки, по конечным результатам (наступление спонтанной беременности, частота живорождения) в клинической практике является неопределенной; вопрос прогнозирования успеха или неудачи лечения остается открытым, а текущие руководства по ХЭ не дают никаких рекомендаций для пар, планирующих зачатие, в плане прогноза.

Интерес практикующих врачей к маркерам РЭ обусловлен тем, что они могут способствовать прогнозированию наступления беременности и позволяют осуществлять контроль эффективности терапии, направленной на улучшение рецептивных свойств эндометрия. По мнению Краснопольской К.В. (2016), для рутинного использования в этих целях, вероятно, пригодно лишь ультразвуковое исследование (УЗИ) с показателями толщины и макроструктуры эндометрия⁵. В настоящее время в качестве маркеров РЭ активно изучаются такие методы, как электронно-микроскопические, иммунологические, молекулярно-генетические и многие другие параметры; однако все они, скорее, дают представления о фундаментальных аспектах процесса имплантации, но не пригодны для рутинного использования в клинической практике⁵. Кроме того, предполагается, что в окне имплантации существуют различные уровни РЭ и разные сигнатуры могут отражать разные уровни восприимчивости эндометрия, что может быть связано с тем или иным исходом беременности. Крайние значения биомаркера (в отличие от средних значений) могут иметь значительные прогностические и диагностические различия, которые не отражены в средних значениях⁶. Очевидно, что трудоемкость выполнения, дополнительные материальные расходы и сомнительная диагностическая ценность всех этих методов ограничивают их клиническое использование.

В настоящее время разработаны несколько программ для определения предикторов зачатия, но исключительно для прогнозирования успешности экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)^7–9. Некоторые прогностические модели, описанные в литературе, основаны на современных алгоритмах, таких как алгоритмы ранжирования, байесовские сети и нейронные сети, которые начинают активно внедрять в медицинскую практику. Модели глубокого машинного обучения или нейронных сетей с многочисленными уровнями функций или переменных, которые предсказывают результаты, являются наиболее перспективными¹⁰. Однако научный и практический интерес относительно оценки вероятности наступления спонтанной беременности у пациенток с ХЭ остается неудовлетворенным.

Таким образом, необходимость поиска моделей прогноза успешности лечения ХЭ для пациенток с нарушением репродуктивной функции является актуальным вопросом современной медицины.

Цель исследования: разработать прогностическую модель вероятности спонтанного наступления беременности у пациенток с ХЭ и нарушением репродуктивной функции с помощью нейросетевой технологии и оценить ее эффективность.

Материалы и методы

Дизайн. Настоящая работа представляет собой вторичный анализ результатов исследования «Течение и исходы беременности у пациенток с ХЭ и нарушением репродуктивной функции, получавших комплексное лечение с использованием препарата «Суперлимф» (рандомизированное контролируемое испытание в параллельных группах «ТЮЛЬПАН»)»¹¹.

Материал представлен электронной базой данных, куда были включены сведения о пациентках (n=2252), обратившихся с сентября 2019 г. по февраль 2023 г. в женскую консультацию ГБУЗ ТО «Перинатальный центр» (Тюмень, Россия) с жалобами на отсутствие беременности в течение 1–10 лет, с установленным диагнозом: Маточная форма бесплодия (N97.2 Женское бесплодие маточного происхождения, дефект имплантации яйцеклетки) с гистологически и иммуногистохимически подтвержденным диагнозом ХЭ (N71.1 Хроническая воспалительная болезнь матки), отвечавшие критериям включения/исключения. Из базы данных были отобраны 875 пациенток, отвечавших целям настоящего исследования. Для анализа использовались результаты комплексного обследования пациенток – клинических, принятых в гинекологии, функциональных и лабораторных методов, таких как метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени для идентификации микроорганизмов, вирусов и исключения инфекций, передающихся половым путем; морфологическое исследование аспиратов эндометрия; иммуногистохимическое исследование для определения плазмоцитов (CD138+); иммуноферментное исследование с определением цитокинов в сыворотке крови; лазерное конверсионное тестирование (аппарат «ФотонБио», Россия).

Пациентки получали лечение, включавшее антибактериальную терапию (АБ) в течение 10 дней (875 пациенток, 100%), комплекс экзогенных природных цитокинов и хемокинов (Суперлимф 25 ЕД 1 раз в день вагинально, 20 дней) (476/875, 54,4%), гестаген во вторую фазу цикла на протяжении 1–6 циклов (до наступления беременности) (428/875, 48,9%).

Распределение в группы сравнения. I группа (n=461, 52,7%) была сформирована из пациенток, у которых не наступила спонтанная беременность; II группа (n=414, 47,3%) – из пациенток, у которых после лечения беременность наступила спонтанно (наблюдение проводилась в течение 6 месяцев после полученного лечения).

Основные результаты. Прогностическая модель и предикторы наступления спонтанной клинической беременности (по данным УЗИ в сроке 7–8 недель) у женщин с нарушением репродуктивной функции, обусловленной ХЭ. Программа клинического прогнозирования (онлайн-калькулятор) для оценки индивидуальной вероятности наступления спонтанной беременности у пациенток с ХЭ.

Статистический анализ

Использовали пакет программ SPSS Statistics Version 25.0 (IBM, США; лицензия № Z125-3301-14). Критерий Колмогорова–Смирнова применяли для оценки распределения признаков. Количественные показатели представлялись в формате медианы (Ме) с межквартильным диапазоном (Q1; Q3), качественные признаки указывали в абсолютных числах (n) и относительных величинах (%). Анализ различий количественных показателей в независимых выборках проводили с помощью U-критерия Манна–Уитни, качественных – при помощи критерия χ2. Значимость динамических изменений количественных показателей оценивали с помощью критерия Уилкоксона. Различия считали значимыми при р<0,05 (ошибки первого и второго рода α=5% и β=20% соответственно).

Нейросетевой анализ проводили по 12 параметрам, выбранным на основании их важности, что было определено с помощью нейросетевого анализа данных; далее указанные параметры вносили в программу SPSS с входящим в его структуру модулем Neural Networks: получали оценку вероятности наступления спонтанной беременности.

Результаты

Общие сведения о пациентках. Возраст пациенток варьировал от 18 до 45 лет (36,0 (35,0; 36,0) года). Социальная и клиническая характеристики пациенток представлены в таблице 1, анализ которой показал отличие пациенток между группами I и II по уровню образования и частоте лапароскопических вмешательств на органах малого таза; по остальным параметрам статистически значимые различия отсутствовали.

Средняя продолжительность бесплодия составила 2,0 (2,0; 2,8) и 1,0 (1,0; 2,5) года соответственно, р=0,06. Продолжительность бесплодия до 5 лет была у 79,0% (367/461) и 84,5% (350/414) пациенток, 5 лет и более – у 21,0% (97/461) и 15,5% (64/414) соответственно, р=0,03, т.е. во II группе пациенток с бесплодием 5 лет и более было статистически значимо меньше.

Лечение, выполненное в прегравидарном периоде, имело статистически значимые различия по составу, а именно: пациенток, получавших комплекс природных антимикробных пептидов и цитокинов (препарат «Суперлимф»), было больше во II группе (212/414, 62,6%), чем в I (217/461, 47,1%), р<0,001. По остальным видам лечения различий не было.

Результаты функциональных методов исследования и их динамика после лечения представлены в таблице 2.

Показатели УЗИ и допплерометрии, равно как и лазерного конверсионного тестирования, после лечения значительно улучшились в обеих группах, но у пациенток II группы отличались статистически значимо в лучшую сторону по сравнению с I группой.

Аналогичное заключение можно сделать и в отношении результатов иммуногистохимического и иммуноферментного исследований (табл. 3).

Наступление спонтанной беременности у пациенток с благоприятным исходом произошло в среднем через 3,0 (3,0; 3,5) месяца, у пациенток с неблагоприятным исходом – через 2,0 (2,0; 2,5) месяца от момента завершения курса лечения (U=6868,0, p<0,001). Завершение беременности в среднем произошло через 39,0 (38,5; 39,0) и 14,0 (14,0; 19,6) недели гестации соответственно (U=509,5, p<0,001).

Ознакомиться с материалом можно по ссылке: А.А. СУХАНОВ, Г.Б. ДИККЕ , В.А. МУДРОВ, И.И. КУКАРСКАЯ «ПРОГНОЗИРОВАНИЕ НАСТУПЛЕНИЯ СПОНТАННОЙ БЕРЕМЕННОСТИ У ПАЦИЕНТОК С ХРОНИЧЕСКИМ ЭНДОМЕТРИТОМ И НАРУШЕНИЕМ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ С ПОМОЩЬЮ НЕЙРОСЕТЕВОЙ ТЕХНОЛОГИИ» (ВТОРИЧНЫЙ АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ РАНДОМИЗИРОВАННОГО КОНТРОЛИРУЕМОГО ИСПЫТАНИЯ «ТЮЛЬПАН») Журнал «Акушерство и гинекология» , №5, 2024