Патогенетическое обоснование локальной цитокинотерапии при различных инфекционно-воспалительных заболеваниях

Юдина С.М.

Кафедра клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета

Приводятся данные о патогенетическом обосновании применения топический цитокинотерапии с препаратом Суперлимф при воспалительных процессах различной локализации. Установлена иммуномодулирующая, антибактериальная и противовирусная активность препарата.

Разработаны способы топической цитокинотерапии при острых гайморитах, абсцессах легких, гнойновоспалительных заболеваниях матки и ее придатков. Проведена оценка клинической эффективности ее в комплексном лечении этой патологии, определены показания и противопоказания к назначению.

В последние годы доказано участие цитокинов в патогенезе различных заболеваний, и в первую очередь, сопровождающихся воспалительными реакциями^5,9,12. Иммуноцитокины продуцируются и секретируются всеми типами клеток (лимфоцитами, моноцитами/макрофагами, нейтрофилами, фибробластами, клетками эндотелия, эпителия и др.), и оказывают свое действие через рецепторы на поверхности клеток-мишеней. Связывание цитокина с соответствующим рецептором приводит, как правило, к активации клетки, ее пролиферации, дифференцировке или гибели.

Регуляторные эффекты цитокинов относят к антиген-неспецифическим. Антигенная стимуляция является пусковым фактором к активации многих продуцентов цитокинов, участвующих в регуляции воспаления и иммунного ответа. Действие цитокинов реализуется по сетевому принципу, т.е. передаваемая клеткой информация содержится не в индивидуальном пептиде, а в наборе регуляторных цитокинов. При этом они действуют как синергисты или антагонисты, каскадно индуцируют выработку друг друга, трансмодулируют поверхностные рецепторы к другим медиаторам^3,6,13.

Цитокины как короткоживущие продукты короткодистантного действия, образуясь в норме при первичном иммунном ответе, практически не поступают в кровоток и обнаруживаются в сыворотке крови в очень низких концентрациях (пкг/мл). При определении уровня некоторых цитокинов в биологических жидкостях (бронхоальвеолярный лаваж, смыв из гайморовых пазух, слеза, слюна и др.) у здоровых лиц не было выявлено повышения локальной продукции ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α по сравнению с их содержанием в сыворотке крови^5,8.

По биологической активности все цитокины подразделяют на цитокины-регуляторы «клеточного» и «гуморального» антигенспецифического иммунного ответа и цитокинырегуляторы воспалительных процессов [168, 160]. В последние годы сложилось представление о системе цитокинов, объединяющей клетки-продуценты, растворимые цитокины и их антагонисты, клетки-мишени и их рецепторы^2,10,11.

Знание природы, структуры и механизмов действия цитокинов позволило сформулировать понятие об иммуноцитокиновом статусе и определить круг иммунопатологий, при которых существенно нарушена их продукция и рецепция.

Практическое значение цитокинов связано, прежде всего, с их участием в регуляции воспаления. В ответ на многочисленные повреждающие воздействия развивается воспалительная реакция, направленная на ограничение и ликвидацию повреждения. Эта реакция может развиваться местно или на уровне всего организма, системно^1,5,12.

В зависимости от воздействия на воспалительный процесс цитокины подразделяются на провоспалительные (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, ИФН-γ) и противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-β). Воспалительные цитокины координируют клеточные взаимодействия, регулируют миграцию клеток в очаг воспаления, их активацию и превращение в эффекторные клетки.

Повышение уровня провоспалительных цитокинов в крови приводит к активации различных систем организма и развитию острофазового ответа, который характеризуется лихорадкой, похуданием, снижением аппетита, лейкоцитозом, появлением острофазовых белков в сыворотке крови, активацией гипофизоадреналовой и свертывающей систем крови, развитием болевого синдрома и, как следствие, — к нарушению функционирования различных органов. Течение и исход воспалительного процесса контролируют противовоспалительные цитокины. В частности, ТФР-β, ИЛ-4 и ИЛ-10 участвуют в его ограничении путем подавления секреции провоспалительных цитокинов, регулируя таким образом степень повреждения тканей^3,6. ИФН-γ также является регулятором продукции воспалительных цитокинов, способствуя усилению синтеза и секреции ФНО-α и ингибируя синтез ИЛ-10 еще на ранней стадии транскрипции^10,12. Дисбаланс в выработке цитокинов может привести к нарушению взаимосвязей в локальной системе^2,11, что в конечном итоге приведет к патологии регенерации (длительно незаживающие раны, грубое рубцевание, развитие тяжелых экссудативных реакций и т.д.). Показано, что неблагоприятный исход тяжелых гнойно-воспалительных процессов коррелирует с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, главным образом ИЛ-1β и ФНО-α.

Таким образом, все этапы формирования местной и системной воспалительных реакций контролируются цитокинами. На основании данных об изменении продукции и рецепции цитокинов сформулирована концепция цитокинзависимой иммунопатологии.

С учетом того, что цитокины являются не только эндогенными регуляторами иммунных реакций, но и ключевыми факторами, инициирующими развитие воспалительного процесса различной локализации, в последние годы разработано новое направление в иммунофармакологии – цитокинотерапия^5,4,7.

На кафедре иммунологии ведутся многолетние исследования по изучению цитокинового статуса как на системном, так и локальном уровнях при воспалительных процессах различной локализации, сопровождающихся вторичным иммунодефицитом (респираторного и урогенитального трактов, воспалительных заболеваниях матки и ее придатков и т.д.).

Установлено, что воспалительные процессы различной локализации сопровождаются дисбалансом продукции цитокинов, в первую очередь на уровне поврежденного органа^7,9. Поэтому наиболее адекватным методом лечения представляется иммунотерапия препаратами, корригирующими цитокиновый статус. В настоящее время в клинической практике с успехом применяются рекомбинантные препараты цитокинов при иммунодефицитных состояниях, вызванных инфекционными, вирусными и другими заболеваниями. Однако цитокины как короткоживущие продукты короткодистантного действия оказывают желаемый эффект при условии их высокой локальной концентрации, а их системное применение сопряжено с частым развитием побочных эффектов (энцефалопатии, лихорадки, коллапса и др.). Поэтому одним из наиболее перспективных методов лечения является топический способ применения цитокинов.

С целью обоснования топической цитокинотерапии при воспалительных процессах различной локализации проведены экспериментальные исследования, в результате которых была выявлена иммуномодулирующая, антибактериальная и противовирусная активность препарата комплекса природных цитокинов – Суперлимф. Так, in vitro было установлено, что препарат дозозависимо задерживает или практически полностью ингибирует репродукцию ВПГ-1 в первичной культуре эндотелиальных клеток человека. Противовирусная активность Суперлимфа может быть обусловлена комплексом природных цитокинов, в частности ФНО и ИЛ-1, входящих в его состав. Кроме этого, было установлено, что молекулярный механизм действия препарата Суперлимф заключается в активации двух ферментов фагоцитов НАДФНоксидазы и NO-синтазы, результатом чего является совместная генерация активных форм кислорода и оксида азота – определяющих факторов противобактериальной и противовирусной защиты.

Ознакомиться с материалом можно по ссылке: Юдина С.М. Цитокинотерапия в клинической практике. Человек и его здоровье, 1, 2005