Кашеваров Дмитрий Фёдорович

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.00.11 — кожные и венерические болезни

14.00.36. — аллергология и иммунология

Научные руководители:

Профессор, д.м.н. Хамаганова И.В.

Профессор, д.б.н. Хромова С.С.

ВВЕДЕНИЕ

Среди инфекций, передаваемых половым путём (ИППП), особое место занимает урогенитальный хламидиоз. Заболевание поражает мужчин, женщин, детей, оказывает негативное влияние на репродуктивное здоровье, может распространяться на различные органы и системы^11,19,82. Ежегодно в мире урогенитальным хламидиозом заболевает 92 млн. человек, что приводит к значительным экономическим потерям¹²⁶. В развитых странах урогенитальные инфекции хламидийной этиологии и их осложнения напрямую связаны с сероварами Chlamydia trachomatis от D до К¹²⁶. Поскольку данная инфекция часто протекает бессимптомно, то невыявленные бактерионосители способствуют распространению заболевания в обществе^30,45,54,137.

По различным данным, 60-80 % инфекций среди женщин и до 50 % среди мужчин являются бессимптомными¹²⁷. С другой стороны, частота урогенитального хламидиоза среди женщин составляет 38-69 %, а при бесплодии выявляется в 36-49 % случаев, т.е. почти у каждой второй пациентки. Фоновые процессы, которые влекут за собой диспластические изменения слизистой шейки матки, в большинстве случаев зависят от наличия инфекционных агентов, передаваемых половым путём. Особое значение придаётся хламидийной инфекции^10,34. Данные о частоте положительных результатов зависят от чувствительности и специфичности тестов, а также особенностей обследуемых контингентов^69,80,115.

Проблемы детекции возбудителя урогенитального хламидиоза связаны и с другими обстоятельствами: наличием сочетанных (хламидийно- уреаплазменных, хламидийно-гонококковых, хламидийно-трихомонадных и других) инфекций, передаваемых половым путём, а также возможностью существования латентных или персистентных форм^66,94,103. Эти формы возникают в результате нарушения жизненного цикла хламидий на различных фазах. Латентные формы хламидий наблюдаются при ингибировании жизненного цикла на стадии элементарных телец (ЭТ, инфекционные, метаболически неактивные формы), при невозможности вступления в новый цикла развития (внутри клеток-мишеней). Ингибирование перехода внутриклеточных ретикулярных телец (РТ, > вегетативные репликативные формы) в элементарные тельца приводит к персистированию атипичных включений с делящимися ретикулярными тельцами хламидий. При этом отмечается изменение (понижение) чувствительности к антибиотикам. Существование персистентных форм затрудняет диагностику урогенитального хламидиоза и требует комплексного подхода к лабораторному обследованию пациентов с учётом давности заболевания и наличия симптоматики^23,96,125.

Оценка чувствительности к антибиотикам облигатных внутриклеточных паразитов — хламидий осуществляется преимущественно в культуре ткани. По всей вероятности, исследования in vitro позволяют лишь качественно выявлять наличие у антибиотиков антихламидийной активности, предполагать большую или меньшую клиническую эффективность; результаты клинических испытаний нередко представлены без учёта отдалённых результатов и анализа причин неудач лечения¹⁰¹.

Лечение хламидиоза в настоящее время, несмотря на применение современных антибиотиков, остаётся недостаточно эффективным. Необходимо как дальнейшее совершенствование стандартов контроля качества оказываемой помощи⁵¹, так и совершенствование системы информации ⁴⁸. Элиминация возбудителя хламидиоза происходит в 83,3-98 % случаев^52,83. Однако значительная часть пациентов остаются носителями скрытой персистирующей хламидийной инфекции, как указание на недостаточно эффективную терапию и остаточную инфекцию.

Поиск эффективных антихламидийных препаратов постоянно продолжается. Наряду с известными лекарственными препаратами тетрациклинового ряда и фторхинолонов, в последнее время широкое применение находят антибиотики-макролиды^56,68.

По данным Ю.К.Скрипкина с соавт.⁷⁰, М.А. Гомберга и соавт¹⁸, наиболее эффективно при урогенитальном хламидиозе сочетание антибактериальной терапии с иммуномодулирующими препаратами. Учитывая иммунный аспект патогенеза, мы исследовали у больных уровень иммунных нарушений, а также действие нового иммуномодулятора «Суперлимф» на возбудитель С. trachomatis в культуре in vitro для выбора и проведения эффективной терапии.

Цель исследования:

Оптимизировать лечение больных урогенитальным хламидиозом на основе изучения уровня цитокинов — факторов иммунорегуляции и действия иммуномодулятора «Суперлимф» in vitro и in vivo

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

Оценить эффективность ПЦР и иммунологических методов диагностики различных клинических форм урогенитального хламидиоза.
Изучить цитокиновый статус у больных хламидиозом -определить концентрацию супрессирующего фактора TGFJ3 и провоспалительного цитокина TNFa в сыворотке крови больных до лечения и на фоне проводимой терапии.
Исследовать действие иммуномодулятора «Суперлимф» на C.trachomatis в культуре in vitro.
Оценить клиническую эффективность «Зитролида» и «Офлоксина» у больных различными формами урогенитального хламидиоза
Разработать показания к применению иммуномодулятора и оценить эффективность препарата «Суперлимф» при урогенитальном хламидиозе.

Научная новизна

Установлено, что наибольшей эффективностью при урогенитальном хламидиозе обладает зитролид по сравнению с офлоксином (отмечены преимущества по терапевтической эффективности, комплаентности, меньшему числу противопоказаний к применению).

У больных с хронической формой урогенитального хламидиоза и ранее не лечившихся отмечена высокая продукция супрессирующего фактора — TGFP, что указывает на достоверное усиление супрессорного потенциала в системе иммунорегуляции. Наряду с этим, у больных выявлено значительное повышение уровня провоспалительного цитокина TNFa , фактора некроза опухоли.

Впервые продемонстрирован опосредованный эффект препарата «Суперлимф» на внутриклеточный патоген в культуре in vitro. При добавлении препарата в тест-систему (культура перевиваемых эпителиальных клеток McCoy и эталонный штамм By 434 C.trachomatis) регистрируют усиление метаболизма клеток-мишеней и повышение инфективности возбудителя. Данный эффект может способствовать преобразованию латентных форм хламидий в репликативные ретикулярные тельца, создавая условия для проявления оптимального эффекта антибиотиков.

Получены показания к применению препарата «Суперлимф» у больных урогенитальным хламидиозом перед началом проведения антибактериальной терапии.

Практическая значимость

Разработаны схемы лечения с использованием препарата зитролид и иммуномодулятора «Суперлимф» у больных урогенитальным хламидиозом

Показана целесообразность изучения цитокинового статуса у больных урогенитальным хламидиозом.

Ознакомиться с материалом можно по ссылке: Кашеваров Д.Ф. Патогенетический подход к антибактериальной и иммуномодулирующей терапии урогенитального хламидиоза. Диссертация на соискание ученой степени к.м.н. Москва, 2005.