РЕЗЮМЕ

Цель исследования: оценить эффективность применения цитокинового препарата в качестве адъювантной терапии хронического эндометрита (ХЭ) у женщин с репродуктивными потерями.

Материал и методы: проведено проспективное когортное исследование. Под наблюдением находилось 60 женщин с репродуктивными потерями в анамнезе, обратившихся на прегравидарном этапе с целью выявления возможных причин потери беременности и подготовки к предстоящей беременности. У всех пациенток гистологически и иммуногистохимически установлен диагноз ХЭ умеренной и выраженной степени, все прошли двухэтапный курс лечения. На первом этапе пациентки получали стандартное лечение — антибактериальную и энзимотерапию. Пациентки основной группы (n=30, средний возраст 32,9±7,1 года) дополнительно получали локальную адъювантную цитокинотерапию ректально в свечах в течение 20 дней, пациентки группы сравнения (n=30, средний возраст 33,5±7,5 года) — только стандартную терапию. Через 1 мес. после окончания курса лечения выполняли контрольное исследование эндометрия на 21–23-й дни овариального цикла. Оценивали гистопатологические изменения эндометрия и содержание иммуногистохимических маркеров CD16, CD20, HLA-DR и CD138.

Результаты исследования: по данным иммуногистохимического исследования в основной группе признаки умеренно выраженного ХЭ выявлены у 16 (53,3%) пациенток, выраженного ХЭ — у 14 (46,7%), в группе сравнения — у 21 (70,0%) и 9 (30%) соответственно. После лечения соответствующие показатели в основной группе составили 6 (20%) и 1 (10%), в группе сравнения — 7 (23,3%) и 9 (30%). Проведение комплексной терапии в обеих группах способствовало статистически значимому снижению всех изученных (CD16+, CD20+, HLA-DR+, CD138+) показателей локального иммунитета. Снижение маркеров CD20 и CD138 в результате лечения в основной группе было более выражено, чем в группе сравнения (p=0,005 и p<0,001 соответственно).

Заключение: применение локальной цитокинотерапии у пациенток с привычным невынашиванием беременности является эффективным в коррекции иммунного дисбаланса и позволяет улучшить морфофункциональное состояние эндометрия.

Введение

Хронический эндометрит (ХЭ) является одной из частых причин нарушения репродуктивной функции. У женщин с репродуктивными потерями в анамнезе частота ХЭ составляет 52%, у пациенток с привычным невынашиванием — 70% и более^1–4.

Хронический эндометрит рассматривается как локальное воспаление эндометрия, непрерывно продолжающееся, при котором наступает дисбаланс между инфекционным агентом и иммунной системой эндометрия, что приводит к аномальному синтезу про- и противовоспалительных цитокинов^5–7.

Лечение ХЭ представляет собой непростую задачу изза сложности определения этиологических факторов. Часто в эндометрии встречается полимикробная ассоциация (Chlamydia trachomatis, Ureaplasma spp., Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Klebsiella spp., Streptococcus agalactiae, Atopobium vaginae, Gardnerella vaginalis); кроме того, этиологическим фактором может быть вирусная инфекция (Herpes simplex virus, Cytomegalovirus, вирус папилломы человека, энтеровирусы, аденовирусы)^2,7,8.

В мире не существует единого мнения по поводу эффективности лечения ХЭ антибактериальными и нестероидными противовоспалительными препаратами^4,9,10. Несмотря на современные знания о природе латентно протекающего ХЭ, единого подхода к диагностике и лечению этой патологии не выработано. Постоянно идет поиск новых решений проблемы нарушения процессов в эндометрии¹⁰.

Принимая во внимание тот факт, что при ХЭ в эндометрии формируется дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов, вполне обоснованным является назначение данным пациенткам иммуномодулирующей терапии. Значительными иммуномодулирующими способностями обладает местная цитокинотерапия. К этой группе препаратов относится лекарственное средство Суперлимф®¹. Препарат Суперлимф® представляет собой комплекс природных пептидов и цитокинов (фактор, угнетающий миграцию макрофагов, интерлейкин 1, интерлейкин 6, фактор некроза опухоли, трансформирующий фактор роста). Он обладает иммуномодулирующим, противовирусным, противогрибковым и противомикробным действием и стимулирует функциональную активность клеток фагоцитарного ряда

Цель исследования: оценить эффективность применения цитокинового препарата в качестве адъювантной терапии ХЭ у женщин с репродуктивными потерями.

Материал и методы

Проведено проспективное когортное рандомизированное клиническое исследование. Под наблюдением в Центре профилактики и лечения невынашивания беременности при СПб ГБУЗ «Родильный дом № 1» находилось 60 женщин с репродуктивными потерями в анамнезе, обратившихся на прегравидарном этапе с целью выявления возможных причин потери беременности и подготовки к предстоящей беременности. У пяти женщин потери беременности были в сроки 14–18 нед., у остальных — в ранние сроки до 10 нед.

Критерием включения в исследование было наличие умеренно выраженных и выраженных признаков ХЭ, верифицированных гистологически и иммуногистохимически.

Критерии невключения: значимая соматическая и аутоиммунная патология, аллергические реакции на белки животного происхождения, проведение внутриматочных манипуляций в течение предыдущих 6 нед. и обострение хронического сальпингоофорита в последние 6 мес.

Случайным образом пациентки были разделены на 2 группы по 30 человек: группу сравнения (средний возраст 33,5±7,5 года) и основную группу (средний возраст 32,9±7,1 года). Курс лечения ХЭ состоял из двух этапов. Первый этап включал прием пероральных антибактериальных препаратов, назначаемых в зависимости от вида выделенных микроорганизмов, согласно руководству CDC (Centers for Disease Control and Prevention) и клиническим рекомендациям Минздрава России²¹¹ (использовались цефалоспорины III поколения (цефиксим, цефотаксим), доксициклин, макролиды (джозамицин)), и системную энзимотерапию (вобэнзим), снижающую токсическую нагрузку на ЖКТ и имеющую вспомогательный характер. Пациентки группы сравнения получали только эту стандартную терапию. В основной группе дополнительно назначалась адъювантная экзогенная цитокинотерапия (Суперлимф®) ректально (25 Ед в свечах) на протяжении 20 дней. Второй этап состоял из реабилитационных мероприятий, которые проводились на протяжении двух менструальных циклов и включали симптоматическую терапию (по показаниям назначались нестероидные противовоспалительные препараты, метаболиты (цитофлавин), физиотерапевтические процедуры, гестагены (дидрогестерон)).

Все пациентки проходили микробиологическое обследование (посевы, бактериоскопия), а также исследование с использованием полимеразной цепной реакции для молекулярной идентификации возбудителя в соскобах эпителия цервикального канала и влагалища.

Содержание прогестерона в крови оценивали иммуноферментным методом в среднюю лютеиновую фазу менструального цикла (на 19–23-й дни цикла).

До лечения и через 1 мес. после окончания курса лечения выполняли контрольные исследования эндометрия (аспирационная биопсия с использованием системы Пайпель) на 21–23-й дни овариального цикла. Для изучения биоптатов эндометрия использовали стандартное гистологическое исследование с окраской гематоксилином и эозином. До настоящего времени отсутствует международный консенсус в отношении диагностических критериев ХЭ. В настоящей работе диагноз ХЭ при морфологическом исследовании устанавливали на основании наличия в эндометрии воспалительных инфильтратов, преимущественно из плазматических и лимфоидных элементов, наличия склеротических изменений сосудов и очагового фиброза стромы¹².

Иммуногистохимическое исследование проводили на парафиновых срезах по стандартному одноэтапному протоколу с использованием первичных антител (DakoCytomation, Дания) в стандартных разведениях: CD16, CD20, CD138, HLA-DR. Заключение о степени выраженности признаков ХЭ формулировалось индивидуально по совокупности данных: анамнеза, уровня исследуемых маркеров¹¹, морфологических признаков воспалительного процесса (фиброз, склероз сосудов, мононуклеарная инфильтрация в строме).

У всех обследованных женщин было получено письменное информированное согласие на выполнение инвазивного исследования (биопсии эндометрия), хранение блоков тканей эндометрия, проведение гистологических и иммуногистохимических исследований, использование результатов и изображений гистопатологических исследований, а также назначение индивидуального лечения ХЭ с включением адъювантной терапии.

Статистическая обработка данных была проведена с использованием пакетов статистического анализа Microsoft Office Excel 2016, Statistica v.10 Stat Soft Corporation. Численные значения анализируемых показателей при соответствии закону нормального распределения, установленном на основании расчета критерия Шапиро — Уилка, представляли в виде среднего значения (М) и стандартного отклонения (SD), в противном случае — в виде медианы (Ме) и верхнего и нижнего квартилей [Q1; Q3]. Межгрупповое сравнение выполняли с использованием U-критерия Манна — Уитни. Внутригрупповое сравнение проводили с помощью W-критерия Уилкоксона. Для сравнения качественных переменных использовали критерий χ2 Пирсона с поправкой Йейтса, при размере выборки менее 5 человек применяли односторонний критерий Фишера. Критическим уровнем статистической значимости считали p=0,05.

Ознакомиться с материалом можно по ссылке: Плужникова Т.А., Алябьева Е.А., Самарская И.В. Оценка эффективности цитокинотерапии в лечении хронического эндометрита у женщин с репродуктивными потерями. РМЖ. Мать и дитя. 2023.