Отдаленные результаты цитокинотерапии у беременных с дисплазией шейки матки

Ю.Э. Доброхотова¹, Е.И. Боровкова¹, В.В. Романовская¹, И.В. Степанянц²

¹РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия

²Родильный дом ГБУЗ ГКБ № 40 ДЗМ, Москва, Россия

РЕЗЮМЕ

Цель исследования: изучение отдаленных результатов экзогенной цитокинотерапии у беременных женщин с дисплазией шейки матки (CIN).
Материал и методы: в проспективное исследование включено 50 беременных женщин с дисплазией шейки матки. Случайным образом пациентки рандомизированы в 2 группы: пациенткам 1-й группы (n=30) терапия проводилась препаратом Суперлимф 25 ЕД с вагинальным введением свечей, пациенткам 2-й группы (n=20) — с ректальным введением. Возраст пациенток 1-й группы составил 31,6±1,7 года, 2-й группы — 29,8±1,4 года. Проведено цитологическое исследование мазков с шейки матки (при включении в исследование, через 22 дня после начала терапии и через 6 нед. после родов); кольпоскопия, биопсия шейки матки (на этапе включения и через 6 нед. после родов).
Результаты исследования: при цитологическом исследовании в 1-й группе плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени (HSIL) диагностировано в 43,3% случаев, в 6,7% случаев — атипия многослойного плоского эпителия, не позволяющая исключить тяжелое поражение (ASC-H), и в 10% случаев — клетки плоского эпителия с атипией неясного значения (ASCUS). Во 2-й группе плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени злокачественности (LSIL) было выявлено в 25% случаев, HSIL — у 45% пациенток, ASC-H — у 10% и ASCUS — у 20% пациенток. После курса терапии в 1-й группе отмечен регресс с HSIL до LSIL в 6,7% случаев, с LSIL до ASCUS в 3,3% и с HSIL до ASC-H в 3,3% случаев. Во 2-й группе у 5% пациенток отмечен NILM, еще у 5% — регресс с HSIL до LSIL и еще у 5% — регресс с LSIL до ASCUS. Гистологически LSIL подтверждено у 50% пациенток в каждой группе, CIN II — у 36,7% и 40% пациенток 1-й и 2-й групп соответственно, CIN III — у 13,3% и 10% пациенток соответственно. Через 6 нед. после родов при цитологическом исследовании изменения выявлены у 30 пациенток обеих групп: у 56,7% пациенток — HSIL, у 43,3% — LSIL. По результатам гистологического исследования в 3,3% случаев диагностирована carcinoma in situ, в 53,3% — CIN II–III. Своевременно роды произошли у всех пациенток в 38,4±1,1 нед.
Заключение: выявлено, что после окончания цитокинотерапии формируется тенденция к улучшению цитологических показателей вне зависимости от способа введения лекарственного препарата. Нормализация результатов цитологического исследования зафиксирована в 3,3% и 5% случаев в 1-й и 2-й группах, улучшение цитологических показателей отмечено в 6,6% и 10% случаев в 1-й и 2-й группах соответственно. Ни в одном случае не было отмечено ухудшения показателей.

Введение

Дисплазия шейки матки — это заболевание, характеризующееся нарушением пролиферации клеток и развитием ядерной атипии на фоне длительной персистенции вируса папилломы человека (ВПЧ)^1,2. Во время беременности частота первичного выявления дисплазии шейки матки составляет 13 случаев на 10 000 женщин. Риск прогрессирования тяжелой дисплазии до микроинвазивного рака во время беременности крайне низкий и не превышает 1,1–3,6%
^2,3. Дисплазия и рак шейки матки являются вирус-ассоциированными заболеваниями. Среди этиопатогенетических факторов, участвующих в развитии данного заболевания, выделяют не только онкогенные ВПЧ, но также иммунологические факторы³.

Известно, что входными воротами инфекции, вызванной ВПЧ, являются кожа и слизистые оболочки. Вирионы контактируют в первою очередь с рецепторами, локализующимися на эпителиоцитах и кератиноцитах. В последние годы активно изучается роль различных факторов мукозального иммунитета и разрабатываются возможности модулирования их активности³.

Поскольку в большинстве случаев дисплазия шейки матки ассоциирована с вирусной инфекцией, применение препаратов с иммуномодулирующей и противовирусной активностью в ряде случаев может быть эффективным^3,4.

Цель исследования: изучение отдаленных результатов экзогенной цитокинотерапии у беременных женщин с дисплазией шейки матки.

Материал и методы

В проспективное исследование включено 50 пациенток с дисплазией шейки матки, рандомизированных в 2 группы. Пациентки 1-й группы (n=30) получали терапию препаратом Суперлимф 25 ЕД с вагинальным введением свечей, пациентки 2-й группы (n=20) — с ректальным введением. Было прослежено течение беременности, родов и состояние новорожденных у всех пациенток, включенных в исследование.

Активным веществом препарата Суперлимф является белково-пептидный комплекс свиных лейкоцитов, представляющий собой универсальный стимулятор иммунной системы с активностью фактора, угнетающего миграцию макрофагов, интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли, трансформирующего фактора роста, секретируемых лейкоцитами периферической крови свиньи. Препарат зарегистрирован как иммуномодулятор, обладает противовирусным и противомикробным действием, стимулирует функциональную активность клеток фагоцитарного ряда, активирует фагоцитоз, выработку цитокинов, индуцирует противоопухолевую цитотоксичность макрофагов, регулирует миграцию клеток в очаг воспаления и увеличивает активность естественных киллеров, обладает антиоксидантной активностью, снижает развитие воспалительных реакций, стимулирует регенерацию и эпителизацию раневых дефектов. Препарат разрешен к применению во время беременности⁵.

Критерии включения в исследование: наличие гистологически подтвержденной дисплазии шейки матки, отсутствие специфического и неспецифического вагинита, физиологическое течение беременности, информированное согласие на участие в исследовании и отсутствие повышенной чувствительности к белкам свиного происхождения.

Всем пациенткам проводилось цитологическое исследование мазков с шейки матки (при включении в исследование, через 22 дня после начала терапии и через 6 нед. после родов), а также выполнялась кольпоскопия и кольпоскопическая биопсия шейки матки на этапе включения в исследование и через 6 нед. после родов.

Цитологическое исследование проводилось методом жидкостной цитологии NovаPrep. Забор материала с экто- и эндоцервикса проводился с использованием урогенитального зонда типа f (цервикс браш). Гистологическое исследование проводилось на базе отделения патоморфологии ГБУЗ ГКБ № 40 ДЗМ. В условиях малой операционной шейка матки обнажалась при помощи зеркал Куско, проводилась обработка раствором мирамистина с последующей местной анестезией шейки матки 2% раствором лидокаина гидрохлорида (2 мл). Под кольпоскопическим контролем при помощи петлевого электрода радиохирургическим методом (аппарат Сургитрон) проводилась биопсия шейки матки с наиболее измененных участков эктоцервикса, размер биоптата составлял в диаметре от 6 до 9 мм. Образец полученной ткани фиксировали в 10% растворе нейтрального забуференного формалина и доставляли в патоморфологическую лабораторию. Интерпретация полученных данных проводилась согласно унифицированной гистопатологической номенклатуре Bethesda.

Расширенная кольпоскопия проводилась на бинокулярном микроскопе (KN-2200 series) с использованием 3% раствора уксусной кислоты и раствора Люголя. Полученные результаты интерпретировались согласно Международной кольпоскопической классификации 2011 г.⁶.

Статистическая обработка выполнялась с применением программ SPSS 23.0, Statistica for Windows 10. Для описания количественных данных, имеющих нормальное распределение, использованы среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (SD), которые представлялись в формате М±SD. Для качественных признаков составлялись четырехпольные таблицы сопряженности, значимость различий частот оценивалась с помощью критерия с поправкой Йейтса. Статистически значимыми принимались различия при р≤0,05. Для множественного сравнения групп использовалась поправка Бонферрони. Для оценки взаимосвязи между показателями определялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена с учетом средней (0,7≥r≥0,5) и высокой (r≥0,7) степени.

Результаты исследования

Возраст пациенток 1-й группы составил 25–40 лет (в среднем 31,6±1,7 года), 2-й группы — 22–36 лет (в среднем 29,8±1,4 года). На момент включения в исследование в 1-й группе 5 (16,7%) пациенток находились на I триместре (11–12 нед.), 14 (46,7%) — на II (20–28 нед.) и 11 (36,7%) — на III триместре (29–33 нед.). Во2-й группе намомент включения в исследование 4 (20%) пациентки были на сроке 10–12 нед., 10 (50%) — на сроке 16–28 нед. и 6 (30%) — на сроке 29–34 нед.

Среди экстрагенитальных заболеваний у пациенток 1-й и 2-й групп преобладала патология органов желудочно-кишечного тракта (46,6% и 25% соответственно), наиболее часто выявлялся хронический гастродуоденит (33,3% и 20%). Частота встречаемости заболеваний органов мочевыделительной (13,3% и 10%) и дыхательной (23,3% и 15%) систем не имела достоверных отличий между группами.

Наиболее распространенными гинекологическими заболеваниями были эктопия шейки матки (83,3% и 80% соответственно в 1-й и во 2-й группах), кандидозный вагинит (66,7% и 65%), бактериальный вагиноз (40% и 35%) и дисменорея (10% и 10%).

В обеих группах преобладали повторнобеременные повторнородящие (21 (70%) и 12 (60%) соответственно), при этом у 16,7% и 10% из них в анамнезе были артифициальные аборты. Данная беременность у всех обследованных наступила спонтанно, особенности ее течения представлены в таблице 1.

Среди осложнений у пациенток 1-й группы в I триместре преобладали рвота беременных легкой степени и угроза прерывания беременности, которые не потребовали госпитализации. Проявления угрозы прерывания беременности были купированы применением препаратов микронизированного прогестерона и препаратов магния. У каждой 3-й беременной развивался кандидозный вагинит. Значимым и наиболее распространенным осложнением II триместра была угроза прерывания беременности. Из этих пациенток 6 (46%) были госпитализированы для проведения внутривенной токолитической и гормональной терапии. Наиболее частым осложнением III триместра стал толстокишечный стаз, диагностированный в каждом 4-м случае. Умеренная преэклампсия диагностирована на сроках после 33–34 нед. и протекала с артериальным давлением до 140/90 мм рт. ст. и следовой протеинурией.

У пациенток 2-й группы (см. табл. 1) в I триместре беременность чаще всего осложнялась рвотой и кандидозным вагинитом, а также острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ) с повышением температуры тела до 38° С, а угроза прерывания беременности манифестировала у 20% женщин. Терапия, направленная на пролонгирование беременности, проводилась с применением микронизированного прогестерона и спазмолитических препаратов. Во II триместре наиболее частыми осложнениями стали толстокишечный стаз, ОРВИ и угроза прерывания беременности. В III триместре угроза преждевременных родов, потребовавшая госпитализации в стационар, диагностирована в 15% случаев. Анемический синдром развивался в каждом 5-м наблюдении.

Роды произошли своевременно у всех пациенток обеих групп. Гестационный срок на момент родов составил: в 1-й группе 38,1±1,2 нед., во 2-й группе 38,4±1,1 нед. В таблице 2 представлены исходы родов у пациенток обеих групп.

Масса новорожденных у пациенток 1-й группы составила 2720–4308 г (3641±394 г), во 2-й группе — 2970–4200 г (3441±324 г). У новорожденных ни в одном случае не было выявлено синдрома дыхательных расстройств и церебральной депрессии. При наблюдении в течение года не выявлено задержки речевого развития, а результаты тестирования по системе BSID-III, проведенного в 12 мес. жизни, находились в интервале от 9 до 11 баллов у всех детей, что соответствует норме.

Ознакомиться с материалом можно по ссылке: Доброхотова Ю.Э., Боровкова Е.И., Романовская В.В., Степанянц И.В. Отдаленные результаты цитокинотерапии у беременных с дисплазией шейки матки. РМЖ. Мать и дитя. 2022.