Эндометрий при хроническом эндометрите перед ЭКО: морфологические особенности

А.А. СУХАНОВ^1,2, Г.Б. ДИККЕ³, И.И. КУКАРСКАЯ^1,2, А.В. ПЕСОЦКАЯ⁴

¹ГБУЗ Тюменской области «Перинатальный центр», Тюмень, Россия
²ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Тюмень, Россия
³ЧОУ ДПО «Академия медицинского образования имени Ф.И. Иноземцева», Санкт-Петербург, Россия
⁴КГБУЗ «Алтайский краевой клинический перинатальный центр», Барнаул, Россия

Хронический эндометрит (ХЭ) связан с неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у 7,7–67,5% пациенток.

Цель: Определить особенности морфологической структуры эндометрия, хориона и плаценты у пациенток с благоприятным и неблагоприятным исходом беременности, наступившей в результате ЭКО с криопереносом, после лечения хронического эндометрита в прегравидарном периоде с использованием комплекса природных антимикробных пептидов и цитокинов.

Материалы и методы: Из электронной базы данных в анализ включены результаты морфологического исследования эндометрия, хориона и плаценты 600 пациенток с ХЭ и бесплодием, прошедших процедуру ЭКО (криоперенос одного эмбриона), после лечения ХЭ в прегравидарном периоде (в I группе применяли препарат «Суперлимф», антибиотик (АБ) и гестаген, во II – АБ и гестаген и далее – только гестаген до 6 месяцев в обеих группах). Оценивали морфологическую структуру эндометрия до и после лечения перед зачатием, хориона/плаценты после завершения беременности.

Результаты: Средний возраст пациенток – 36 (33–38) лет, продолжительность бесплодия – 6,0 (4,5–7,0) и 5,5 (4,0–6,5) в I и II группах соответственно, р=0,06. Частота наступления беременности в результате криопереноса – 57,0% против 38,7% соответственно (ОР=1,47; 95% ДИ: 1,24–1,75, р
<0,001). Показатель живорождения – 45,3 и 20,7% соответственно (ОР=2,19; 95% ДИ: 1,70–2,83, р<0,0001).

После лечения в прегравидарном периоде у пациенток в I группе структура эндометрия соответствовала фазе цикла у 85,3%, во II – у 60,3%. После самопроизвольного выкидыша в I триместре у большего количества пациенток в I группе, чем во II, наблюдалась полноценная гравидарная трансформация (ОР=9,06, 95% ДИ 2,35–35,0, р <0,001) с меньшим количеством признаков гематогенной инфекции в хорионе и его гестационной незрелостью. В обеих группах гистологическое строение плаценты после выкидыша в сроки 120–216 недель соответствовало сроку гестации с отложением межворсинчатого фибриноида, эктазией и полнокровием сосудов, и признаками инфекции. После преждевременных родов масса и толщина плаценты были статистически значимо выше у пациенток в I группе, однако морфологическое строение отличалось только меньшим количеством синцитиальных почек и фиброза базальных пластинок, остальные показатели в обеих группах свидетельствовали о несоответствии плаценты сроку гестации. У пациенток, родивших в срок, масса плацент была сопоставима, по остальным параметрам наблюдалась статистически значимая разница между пациентками I и II групп с уменьшением риска неполноценного строения по большинству показателей от 2 до 9 раз в пользу I группы. Эта разница определила меньший риск осложнений во время беременности у пациенток I группы в 2,7 раза (ОР=0,37, 95% ДИ 0,27–0,52, р<0,001).

Заключение: У пациенток с ХЭ и неудачными исходами беременности, наступившей в результате ЭКО, обнаруживаются морфологические признаки неполноценности хориона/плаценты, что определяет необходимость восстановления структуры и функции эндометрия до зачатия. Морфологическое исследование эндометрия перед планированием ЭКО у пациенток, получивших курс комплексного лечения, включающего Суперлимф в период прегравидарной подготовки, свидетельствует о значительном улучшении его структуры по сравнению с контролем (соответствие дню цикла, уменьшение склероза спиральных артерий и перигландулярного фиброза), что позволяет улучшить результаты ЭКО и исходы беременностей.

Хронический эндометрит (ХЭ) – распространенное заболевание, частота которого в популяции составляет 14,1–24,4% (по другим данным – 0,2–46% в зависимости от профиля пациентки и метода биопсии), при этом в структуре причин бесплодия ХЭ составляет 2,8–56,8%, рецидивирующих неудач имплантации (РНИ) при вспомогательных репродуктивных технологиях (ВРТ) – 7,7–67,5%^1–4.

Наступление беременности при ХЭ возможно, но нередко завершается самопроизвольными выкидышами (СПВ) в ранние сроки (40–62,4%) или преждевременными родами (ПР) (14,3–27%)^5,6. Даже при беременности, наступившей в результате ВРТ, риск неблагоприятных исходов сохраняется⁶.

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что нарушение репродуктивной функции при ХЭ обусловлено изменением рецептивности эндометрия, являющейся результатом провоспалительного состояния в эндометрии вследствие активации местной иммунной защиты, сопровождающейся секрецией цитокинов и хемокинов⁷.

Этиология ХЭ связана с изменениями микробиоты влагалища с преобладанием условно-патогенных микроорганизмов (наиболее часто – стафилококков, стрептококков, эубактерий) и вирусов, восходящей инфекцией, воспалительными изменениями в последе и плацентарной недостаточностью⁸.

В патогенезе репродуктивных нарушений при ХЭ играет роль эндометриальная дисфункция с такими патогномоничными признаками, как несоответствие строения эндометрия дню менструального цикла, снижение экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, патологическая активация неоангиогенеза, нарушение клеточного цикла⁹. Изменения в эндометрии приводят к нарушению имплантации, процесса инвазии трофобласта, формированию плаценты с дефицитным кровотоком, и, как следствие, – осложнениям беременности, что в сочетании с воспалительными изменениями в хорионе и плаценте ведет к ее досрочному завершению.

Антибактериальная (АБ) терапия ХЭ эффективна и способствует восстановлению фертильности с увеличением коэффициента живорождений в программах ВРТ при условии разрешения ХЭ (ОШ 6,82 – по сравнению с персистирующим ХЭ)^10,11. Однако разрешение ХЭ достигается после одного курса АБ-терапии только у 31,3% пациенток¹² и требует либо повторных курсов применения АБ, либо средств, дополняющих терапию АБ у пациенток, среди которых излечения добиться не удалось.

Повторный курс АБ-терапии позволяет вылечить еще 30% пациенток, а третий – 19%¹², однако об увеличении частоты беременностей/живорождений в данном исследовании не сообщается. Комплексное применение системного и внутриматочного введения АБ, позволяет добиться излечения у пациенток на 40% больше, однако без увеличения частоты беременностей/живорождений¹³.

Попытки терапии иными средствами (без АБ-терапии) на основе концепции об аутоиммунной природе ХЭ оказались неэффективными, а сама теория – несостоятельной, поскольку было доказано, что пациентки с ХЭ не отличались ни по системным воспалительным, ни аутоиммунным профилям от пациенток без ХЭ^9,14–16.

Наиболее эффективными дополнительными методами лечения ХЭ, способствующими наступлению беременности/живорождения при ВРТ, по данным нескольких систематических обзоров и метаанализов признаны внутриматочное введение богатой тромбоцитами плазмы¹⁷, иммуномодулирующие средства¹⁸, в том числе внутриматочное введение аутологичных мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК), получаемых от пациенток перед ЭКО^19,20. Доказана эффективность локальной терапии экзогенными продуктами секреции МКПК, или секретóмная терапия, в виде лекарственного средства (ЛС), содержащего комплекс природных антимикробных пептидов и цитокинов, который получают из МКПК крови свиней (Суперлимф)^20–22.

В связи с этим представляет интерес изучение морфологических изменений эндометрия, хориона и плацент для понимания причин невынашивания и недонашивания беременности при ХЭ, а также особенности их строения после проведенного комплексного лечения с использованием препарата «Суперлимф» на прегравидарном этапе. Работ, посвященных изучению морфологии хориона и плацент при неудачном и благоприятном исходе беременности у пациенток с ХЭ в публикациях не найдено.

Понимание связи между гистологической структурой эндометрия, хориона/плаценты, клиническим течением и исходами беременности, наступившей у пациенток после лечения ХЭ, позволит уточнить патофизиологические процессы, происходящие при данной патологии, а также оптимизировать ведение женщин, что определяет актуальность настоящего исследования.

Цель: определить особенности морфологической структуры эндометрия, хориона и плаценты у пациенток с благоприятным и неблагоприятным исходом беременности, наступившей в результате ЭКО с криопереносом, после лечения хронического эндометрита в прегравидарном периоде с использованием комплекса природных антимикробных пептидов и цитокинов.

Материалы и методы

Дизайн. Вторичный анализ результатов исследования «Течение и исходы беременности, наступившей в результате экстракорпорального оплодотворения, у пациенток с хроническим эндометритом, получавших комплексное лечение с использованием препарата «Суперлимф» на прегравидарном этапе (рандомизированное контролируемое испытание «ТЮЛЬПАН 2»²³.

Материал. Использовали данные из электронной базы, созданной при обращении 600 пациенток в женскую консультацию ГБУЗ ТО «Перинатальный центр» (Тюмень, Россия) по поводу бесплодия с диагнозом хроническая воспалительная болезнь матки (N71.1) с сентября 2019 г. по июнь 2023 г. Диагноз подтвержден гистологически и иммуногистохимически, пациентки отвечали критериям включения/ исключения, прошли лечение ХЭ и процедуру ЭКО (криоперенос)²³. Пациентки были разделены на группы: I группа (n=300) – на прегравидарном этапе принимали антибиотик (АБ); гестаген во вторую фазу цикла; комплекс природных антимикробных пептидов и цитокинов (Суперлимф), II группа (n=300) – получали АБ/гестаген (контрольная). Прием гестагена продолжали до криопереноса (не более 6 месяцев).

Методы. Для гистологического исследования использовали материал: аспират эндометрия, полученный до и после лечения пациенток перед зачатием на 21–24-й день менструального цикла и ткани гестации после завершения беременности в сроках: при раннем выкидыше – до 116 недель (26 и 23 пациенток из I и II групп соответственно), позднем – 120 –216 недель (8 и 12 соответственно), преждевременных родах – 220 –366 недель (14 и 12 соответственно) и родах в срок – 370 –416 недель (123 и 59 пациенток соответственно). Морфологическое строение эндометрия оценивали по критериям диагностики ХЭ^24,25, плаценты – по классификации и критериям макро- и микроскопических характеристик плаценты²⁶.

Статистический анализ

Использовали программу SPSS v.27.0. Применяли критерий Колмогорова–Смирнова для оценки распределения признаков. При нормальном распределении количественные признаки выражали их в виде средних значений (М) и стандартного отклонения (SD), другие – в виде медианы (Ме) и межквартильного диапазона (Q1–Q3), качественные – абсолютными числами (n), а их доли – относительными величинами (%). Количественные показатели, отличные от нормального распределения, сравнивали с помощью U-критерия Манна–Уитни. Сравнение процентных долей выполняли с помощью критерия хи-квадрат Пирсона. Значимыми считали различия при р<0,05 и уровнях ошибки первого и второго рода α=5% и β=20% соответственно. Зависимость вмешательства и исхода определяли путем расчета относительного риска (ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ).

Результаты

Общие сведения о пациентках и исходы лечения. Возраст пациенток варьировал от 18 до 45 лет, Ме (Q1–Q3)=36 (33–38) лет. Большинство из них находились в возрасте 35 лет и старше – 87,4% (202/300) и 63,0% (189/300) в I и II группах соответственно, р=0,27. Социальная и клиническая характеристики пациенток представлены в статье²³. Отличие пациенток между группами I и II было только по уровню образования, по остальным параметрам статистически значимые различия отсутствовали. Данные общего осмотра и соматического статуса в обеих группах были сопоставимы.

Продолжительность бесплодия в среднем составила 6,0 (4,5–7,0) и 5,5 (4,0–6,5) лет соответственно, р=0,06. Среди пациенток I группы прошли один курс лечения с использованием Суперлимфа 21 (7,0%), два – 142 (47,3%), три – 100 (33,3%) и 4 курса – 37 (12,3%) женщин.

Общая частота наступления беременности и ее исходы представлены в таблице 1.

Таким образом, подготовка эндометрия у пациенток с ХЭ в прегравидарном периоде с использованием комплекса «Суперлимф»/АБ/гестаген способствовала снижению риска СПВ в ранние сроки и ПР ранее 370 недель в 2 раза, а также осложнений беременности – в 2–3 раза у пациенток, забеременевших в результате ЭКО.

Ознакомиться с материалом можно по ссылке: А.А. СУХАНОВ, Г.Б. ДИККЕ, И.И. КУКАРСКАЯ, А.В. ПЕСОЦКАЯ « МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ В ПРЕГРАВИДАРНОМ ПЕРИОДЕ, ХОРИОНА И ПЛАЦЕНТЫ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ, НАСТУПИВШЕЙ В РЕЗУЛЬТАТЕ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ, У ПАЦИЕНТОК С ХРОНИЧЕСКИМ ЭНДОМЕТРИТОМ» (ВТОРИЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАНДОМИЗИРОВАННОГО КОНТРОЛИРУЕМОГО ИСПЫТАНИЯ «ТЮЛЬПАН 2») Ж-л «Акушерство и гинекология» №5, 2024