Локальная цитокинотерапия в комплексном лечении хронического простатита

И.А. Тюзиков, к.м.н., проф.¹, Е.А. Греков², А.В. Смирнов³

учетом современной концепции нейроиммуноэндокринологии, согласно которой в организме на всех уровнях регуляции происходит тесное взаимодействие сигнальных молекул нервной, иммунной и эндокринной систем, иммунная дисфункция (прежде всего хроническое субклиническое воспаление), опосредованная различными нарушениями баланса специфических сигнальных молекул – цитокинов, играет критически важную роль в патогенезе большинства заболеваний, а изучение патогенеза изменений иммунного (цитокинового) статуса при различной патологии открывает новые возможности ее патогенетической профилактики и терапии. В настоящее время все более широкое применение находят патогенетические препараты, терапевтические эффекты которых осуществляются посредством восстановления нарушенных цитокиновых взаимодействий (цитокинотерапия). В обзорной статье на основе результатов современных клинико-экспериментальных исследований рассматриваются патогенетическая роль и возможности фармакотерапевтической коррекции нарушений иммунной функции и цитокинового дисбаланса (локальная цитокинотерапия) при хроническом простатите. На примере препарата Суперлимф убедительно показано, что локальная цитокинотерапия повышает эффективность комплексного лечения данного заболевания за счет нормализации местного иммунного статуса, уменьшения выраженности воспалительной реакции и улучшения репаративных процессов в предстательной железе, что позволяет уменьшить частоту рецидивов и репродуктивных осложнений хронического простатита.

Введение

В современной медицине при рассмотрении универсальных механизмов патогенеза заболеваний человека широко используется интегративная концепция нейроиммуноэндокринологии, согласно которой фундаментальной основой нормальной физиологии организма и превентивных терапевтических стратегий является обеспечение гармоничного взаимодействия между нервной, иммунной и эндокринной системами регуляции в течение всей жизни человека, которое получило название «ключевой треугольник гомеостаза»^1–3 (рис. 1).

При этом общеизвестно, что сигнальными молекулами нервной системы являются нейротрансмиттеры, иммунной системы – цитокины, а эндокринной системы – гормоны. В этой связи роль иммунной системы (иммунокомпетентных клеток) и ее соответствующих сигнальных молекул (цитокинов) с точки зрения универсальных регуляторных механизмов в норме и при различной патологии человека представляется одной из самых критических, поскольку иммунологические дисфункции, опосредованные различными нарушениями баланса специфических сигнальных молекул – цитокинов, играют критически важную роль в патогенезе большинства заболеваний, а изучение патогенеза нарушений иммунного (цитокинового) статуса при различной патологии открывает новые возможности их патогенетической профилактики и терапии^4,5.

Цитокины: общие механизмы действия
и классификация

Первыми иммунокомпетентными клетками, мигрирующими в очаг любого воспаления, являются нейтрофилы. Процесс их миграции сложный и зависит от целого ряда факторов, но ключевую роль в его механизмах играет тесное взаимодействие нейтрофилов с эндотелиальными клетками, опосредуемое молекулами клеточной адгезии. Активированные мононуклеарные фагоциты являются основными клетками, секретирующими эффекторные молекулы воспаления (метаболиты арахидоновой кислоты, лейкотриены, тромбоксаны, простагландины, а также компоненты комплемента и высокоактивные цитокины), индукцию выработки которых могут вызывать любые инфекционные и неинфекционные агенты (травма, токсины, инфекция). Кроме нейтрофилов, способностью секретировать цитокины обладают клетки практически всех типов: лимфоциты, моноциты, макрофаги, клетки эпителия, эндотелия, фибробласты, адипоциты и другие, но преобладающими их продуцентами являются хелперные Т-клетки и макрофаги⁶.

Цитокины – это общее название класса данных веществ, включающего лимфокины (цитокины, продуцируемые лимфоцитами), монокины (цитокины, продуцируемые моноцитами), хемокины (цитокины с хемотаксической активностью) и интерлейкины (ИЛ) (цитокины, продуцируемые одним лейкоцитом и действующие на другие лейкоциты). По химической структуре цитокины являются полипептидами, часто гликозилированными, с молекулярной массой от 8 до 80 кД, а с функциональной точки зрения они представляются универсальными регуляторами практически всех клеточных функций (рост, дифференцировка, пролиферация, апоптоз). Обычно разные типы клеток секретируют один и тот же цитокин или один цитокин действует на несколько разных типов клеток (механизм плейотропии). Выработка цитокинов чаще всего носит каскадный характер, поскольку один цитокин стимулирует клетки-мишени вырабатывать дополнительные цитокины, которые могут действовать синергически или антагонистически по отношению друг к другу⁷.

Действие цитокинов осуществляется через высокоаффинные и высокоспецифические рецепторы на мембране клетки-мишени различными путями: аутокринным (на клетку, синтезирующую и секретирующую данный цитокин), паракринным (на клетки, расположенные вблизи клетки-продуцента, например, в очаге воспаления или в лимфоидном органе) и эндокринным (дистанционно на клетки любых органов и тканей после попадания цитокина в системную циркуляцию)⁷.

При этом цитокиновая сеть регуляции является тем коммуникатором, который осуществляет связь между нейроэндокринной, иммунной, кроветворной и другими системами в процессе их вовлечения в формирование единой адаптивной реакции организма⁸.

В настоящее время описано несколько основных классов цитокинов: ИЛ, фактор некроза опухоли (ФНО), колониестимулирующий фактор, интерфероны (ИФН), молекулы межклеточной адгезии, интегрины, селектины, противомикробные пептиды (магаинины, цекропины, бомбинины, дефензины, кателицидины и протегрины)⁸.

В зависимости от характера воздействия на воспалительный процесс цитокины условно подразделяются на регуляторы воспалительных реакций и регуляторы иммунного ответа. В свою очередь, первый класс подразделяется на провоспалительные цитокины (обеспечивают активизацию воспалительного процесса – ИЛ 1–5, 7–9, 12, 14–18, 20, 33; ФНО-α, или кахектин; ИФН-γ и др.) и противовоспалительные цитокины (ограничивают развитие воспаления – ИЛ 4, 6, 10, 11, 13, трансформирующий фактор роста-β (ТФР-β)), а регуляторы иммунного ответа, соответственно, на регуляторы клеточного иммунитета (ИЛ 1, 2, 10, 12; ТФР-β; ИФН-γ) и регуляторы гуморального иммунитета (ИЛ 4, 5, 6, 10, 13)^8,9.

В целом следует отметить, что с учетом полифункционального механизма действия большинства цитокинов вопросы их классификации до сих пор достаточно сложны. Вместе с тем именно баланс между этими типами цитокинов в норме обеспечивает наиболее выраженные и пластичные приспособительно-адаптивные реакции системного и органного уровней, поддерживая течение любого воспалительного процесса в рамках физиологически потребного и адекватного диапазона, в противном случае системная или локальная воспалительная реакция приобретает характер патологической и становится склонной к длительной персистенции и прогрессированию¹⁰. Все цитокины обладают многогранными физиологическими эффектами, в целом обеспечивающими контроль клеточных взаимодействий при воспалении. Они регулируют миграцию клеток в очаг воспаления, их активацию и апоптоз. Воспалительная реакция инициируется вследствие активации тканевых макрофагов и секреции ими провоспалительных цитокинов¹⁰.

Так, ИЛ-1α и ИЛ-1β, продуцируемые активированными макрофагами и моноцитами, являются одними из ключевых игроков во врожденном иммунном ответе и поражают практически все клетки и органы, являясь при этом основным патогенным медиатором аутовоспалительных, аутоиммунных, инфекционных и дегенеративных заболеваний. Они играют важную роль в координации местного и системного воспаления, вызывая воспаление и индуцируя экспрессию других провоспалительных генов, таких как циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS) и другие цитокины или хемокины. ИЛ-1β является самым мощным известным эндогенным пирогеном и участвует в повреждении тканей и системных симптомах сепсиса и ряда воспалительных заболеваний. Поэтому ИЛ-1 является ранней мишенью в терапии целого ряда заболеваний¹¹.

ИЛ-6 является одним из важнейших медиаторов острой фазы воспаления. Индукторами синтеза ИЛ-6 служат ИЛ-1, ФНО-α, колониестимулирующие факторы, а ингибиторами его синтеза – ИЛ 4, 10, 13, эндотоксины и ИФН-γ. ИЛ-6 имеет широкий спектр биологической активности и действует на различные типы клеток, участвуя в процессах их дифференцировки, выживаемости, апоптоза и пролиферации. Он не только участвует в воспалительных и инфекционных реакциях, но и регулирует метаболические, регенеративные и нервные процессы. ИЛ-6 тесно связан с индукцией и поддержкой аутоиммунных процессов через модуляцию В-клеток и дифференцировку Th17-клеток. При классической передаче сигналов ИЛ-6 стимулирует клетки-мишени через связанный с мембраной рецептор ИЛ-6, который при связывании лиганда активирует белок сигнального рецептора gp130¹².

ФНО-α (кахектин) является одним из ключевых цитокинов, который оказывает мощное провоспалительное действие и играет важную роль в патогенезе тканевого повреждения, обладая широким спектром биологического действия. Клетками-мишенями для ФНО-α являются макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, Т- и В-лимфоциты, опухолевые клетки, эндотелиальные клетки и т.д.¹³.

Ознакомиться с материалом можно по ссылке: Тюзиков И.А., Греков Е.А., Смирнов А.В. Локальная цитокинотерапия в комплексном лечении хронического простатита. Эффективная фармакотерапия. 2022; 18.