Локальная цитокинотерапия в гинекологии: обзор применения

Асс. каф., к.м.н. Н.В. КОРЕЕВА, д.м.н., проф., зав. каф. Ю.Э. ДОБРОХОТОВА

Кафедра акушерства и гинекологии №2 лечебного факультета Российского национального исследовательского университета им. Н.И. Пирогова, Москва

В патогенезе многих заболеваний, в том числе и гинекологических, значительная роль отводится нарушениям в системе иммунитета. В настоящее время все более широкое применение находят препараты патогенетического действия, осуществляющие терапевтические эффекты через физиологическую регуляцию патологических процессов в организме. Особенностью применения цитокинотерапии является влияние на патогенез различных заболеваний. Локальная цитокинотерапия повышает эффективность комплексного лечения за счет нормализации местного иммунного ответа, уменьшения выраженности воспалительной реакции, улучшения репаративных процессов. Комбинированная терапия с использованием пролонгированной местной цитокинотерапии препаратом суперлимф способствует увеличению процента излечиваемости, уменьшению процента рецидивирования заболевания.

В патогенезе многих заболеваний значительная роль отводится нарушениям в системе иммунитета. По современным представлениям, воспалительные гинекологические заболевания характеризуются развитием вторичной иммунной недостаточности. При этом наиболее выраженные изменения наблюдаются в определенных звеньях иммунитета: страдает функциональная активность моноцитов/макрофагов, нейтрофилов, наблюдается дефект системы интерферонов, происходит изменение баланса про и противовоспалительных цитокинов^7,15.

В связи с этим в последние годы большое внимание уделяется использованию цитокинов в качестве лекарственных средств. В настоящее время все более широкое применение в клинике находят препараты патогенетического действия, осуществляющие терапевтические эффекты посредством физиологической регуляции патологических процессов в организме. Перспективным направлением в этой области является топическая цитокинотерапия. По своей сути цитокины являются универсальными медиаторами межклеточных взаимодействий, т.е. теми молекулами, при помощи которых клетки иммунной и других систем организма «общаются» друг с другом. Биологическая роль этих регуляторных пептидов неоспорима при развитии широкого круга патофизиологических процессов: процессов повреждения и воспаления тканей, а также репарации и регенерации^5,7,15.

Особенностью применения цитокинотерапии является физиологичность действия и в то же время влияние на патогенез различных заболеваний, нормализацию деятельности иммунитета. При недостаточности механизмов активации клеток применение цитокинов как терапевтического средства приводит к усилению функциональной активности клеток иммунной системы, и при гиперактивности этих клеток дополнительная доза цитокинов вызывает снижение их деятельности. Естественно, что такое действие обосновывает применение цитокинов при широком круге заболеваний⁷.

Положительным результатом применения локальной цитокинотерапии в составе комплексной терапии является регуляция уровня выделения доминирующих представителей микробиоциноза влагалища и шейки матки — лактобактерий и бифидобактерий, при этом полностью исчезает ранее имевшийся избыточный рост условно-патогенной флоры^6,7.

Локальная цитокинотерапия улучшает заживление на всех стадиях раневого процесса, регулирует синтез коллагена и пролиферативную активность фибробластов кожи⁷.

Иммунотропный препарат суперлимф представляет собой стандартизованный комплекс цитокинов, среди которых определена активность интерлейкинов (ИЛ)-1, 2, 6, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), фактора, ингибирующего миграцию фагоцитов, трансформирующего фактора роста. Суперлимф является естественным комплексом биологически активных противомикробных пептидов и цитокинов, регулирующих врожденный (естественный) и приобретенный (адаптивный) иммунитет. Препарат оказывает прямое противомикробное действие. Молекулярный механизм заключается в увеличении концентрации внутриклеточных ионов кальция, в модуляции кислородного метаболизма фагоцитарных клеток с последующей их активацией.

Естественный комплекс природных пептидов (цитокинов) разработан на кафедре иммунологии в Российском государственном медицинском университете (РГМУ). Изучение механизма действия и клинической эффективности препарата проводилось более 15 лет. Препарат обладает широким спектром биологической активности, регулирующей иммунные процессы, не вызывает побочных эффектов, безвреден для организма.

Локальную цитокинотерапию применяют в терапии заболеваний различной этиологии, сопровождающихся воспалением и нарушением репарации, а также в терапии воспалительных заболеваний, сопровождающихся развитием локального иммунодефицита.

Показаниями к применению цитокинотерапии при различных гинекологических заболевани ях является наличие хронических рецидивирующих инфекций бактериальной и вирусной природы различных отделов мочеполовой системы, нарушение репаративных процессов кожи и слизистых тканей после оперативного вмешательства, травмы, воспалительных заболеваний органов малого таза, матки. Эти заболевания сопровождаются не только системными иммунными нарушениями, но и дефектами иммунных процессов в слизистых и тканях репродуктивного тракта женщин. Эффективность локального применения препарата суперлимф исследована в комплексной терапии следующих гинекологических заболеваний: хронических воспалительных заболеваний — сальпингоофоритов, эндометритов, вирусных и бактериальных инфекций урогенитального тракта. Препарат применялся также в качестве профилактики и лечения гнойно-септических осложнений после кесарева сечения и корригирующих операций промежности, эндоскопического лечения трубно-перитонеального бесплодия, при лечении заболеваний шейки матки, в том числе с наличием папилломавирусной инфекции, цитомегаловирусной (ЦМВ) и герпетической (ВПГ) инфекции, бактериальных вагинозов, в лечении папиллом и кандилом наружных половых органов.

Противопоказаниями для применения цитокинотерапии являются: индивидуальная непереносимость, глубокие свищи, температура тела выше 38 °С, а также наличие в анамнезе повышенной чувствительности к белкам свиного происхождения.

Локальная цитокинотерапия в комплексной терапии хронических сальпингоофоритов (ХСО)

Проблеме хронических воспалительных заболеваний придатков матки придается большое значение в связи с ростом их удельного веса в структуре гинекологической патологии и высокой частотой осложнений. В последнее время преобладают хронические вялотекущие сальпингоофориты с частыми рецидивами, плохо поддающиеся лечению. Характерной особенностью ХСО является преобладание смешанных полимикробных аэробных—анаэробных процессов с трансмиссивными возбудителями второй генерации (хламидии, микоплазмы, генитальный герпес и др.)^5-7.

Изучение эффективности включения препарата суперлимф в комплексную терапию ХСО различной этиологии проводилось на базе кафедры гинекологии РГМУ к.м.н. И.Н. Растегаевой под руководством д.м.н., проф. Н.В. Стрижовой и д.м.н. О.Н. Щегловитовой.

При изучении показателей клеточного и гуморального иммунитета у пациентов с ХСО отмечены следующие отклонения: умеренный лимфоцитоз с повышением уровня Т-хелперов и снижением содержания цитотоксических Т-лимфоцитов, повышение бактерицидной активности нейтрофилов и их адгезивных свойств и в то же время снижение фагоцитарной функции. Выявлен дисбаланс в выработке интерферона в организме за счет снижения способности лейкоцитов продуцировать интерфероны-γ и -α. Лечение антибиотиками приводит к усилению этого дефицита. При изучении локальных иммунных процессов слизистой репродуктивного тракта у пациенток с ХСО преимущественно вирусной этиологии выявлено уменьшение содержания секреторного (s) IgА за счет увеличения содержания IgG и IgМ почти в 2,5 раза. Длительная персистенция урогенитальной инфекции, вызывая воспаление, нарушает барьерную функцию влагалища и цервикального канала, способствуя транссудации иммуноглобулинов из сыворотки крови, угнетая местный синтез sIgА.

При бактериологическом исследовании посевов отделяемого уретры, цервикального канала и влагалища в 85,3% случаев обнаружен рост условно-патогенных микробов (стафилококки, энтерококки, стрептококки). У большинства пациенток выявлен неблагоприятный преморбидный фон, а именно: высокая частота перенесенных инфекционных и хронических экстрагенитальных заболеваний⁷.

Суперлимф назначали в виде свечей 25 мкг (1 свеча) на ночь в течение 7—10 дней. Обязательным для предотвращения реинфицирования является проведение аналогичных курсов комплексной терапии половому партнеру (раствор препарата вводится в уретру в разовой дозе 50 мкг в 0,5 мл физиологического раствора 1 раз в день в течение 7 дней подряд, курсовая доза 350 мкг)⁷.

Среди пациенток основной группы, получавших в составе комплексной терапии препарат суперлимф, санированы от инфекций, передаваемых половым путем, 55 (96,5%) человек. За счет синергичного действия препаратов вобензим и суперлимф существенно повысилась антибактериальная эффективность: до 88—100% (например, от хламидий излечены 95%), противовирусный эффект при ВПГ и ЦМВ инфекциях достиг 100%. Пациентки отмечали значительное улучшение самочувствия: уже со 2—3-го дня лечения уменьшались периодические боли внизу живота, нормализовалась функция кишечника, улучшался сон.

В результате наблюдения за леченными пациентками в течение 1 года выявлено, что рецидивы имели место у 2 (3,6%) человек. В группе без применения локальной цитокинотерапии рецидивы отмечены у 28,6% пациенток. Отмечена эффективность проведенной терапии в восстановлении детородной функции: увеличилось число спонтанно наступивших беременностей у пациенток с бесплодием и число доношенных беременностей у пациенток с невынашиванием по сравнению с контрольной группой, получавшей только антибактериальную терапию.

Успех этиотропной терапии ХСО во многом зависит от применения иммунокорректоров с широким спектром действия, которые должны назначаться на всех этапах лечения инфекционного процесса и последующей реабилитации⁷.

Противовирусный эффект локальной цитокинотерапии обусловлен как прямым ингибирующим действием препарата на репликацию вируса герпеса, так и опосредованным через активацию цитотоксических клеток-эффекторов. Вследствие стимуляции клеток макрофагально-моноцитарного ряда активируются механизмы как клеточного, так и гуморального иммунного ответа.

В настоящее время герпесвирусным инфекциям отводится значительная роль в возникновении у женщин репродуктивного возраста различных патологий, в том числе и акушерских, а также перинатальной патологии. Характерной особенностью поражений при герпесвирусной инфекции являются высокий контактный инфекционный индекс и хроническое течение с тенденцией к прогрессированию и формированию иммуносупрессивного состояния. Кроме того, все чаще диагностируются стертые, вялотекущие формы заболевания, способствующие дальнейшему неконтролируемому распространению герпесвирусной инфекции.

В комплексной терапии больных генитальным герпесом наблюдаются тенденции включения иммуномодулирующих препаратов, применение которых патогенетически обосновано. Топическая цитокинотерапия оказывает прямое противовирусное действие. Показано, что препарат в зависимости от дозы задерживает или практически полностью ингибирует репродукцию вируса простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1) в первичной культуре эндотелиальных клеток человека, а также оказывает иммуномодулирующее действие, опосредованное через активацию фагоцитарных клеток^1,7,8.

При изучении локального спектра цитокинов в слизи цервикального канала было зарегистрировано иммуномодулирующее действие суперлимфа на содержание ИЛ-8 — цитокина, который стимулирует функциональную активность лейкоцитов в очаге воспаления, что также играет роль в осуществлении терапевтического эффекта препарата.

Оценивая эффективность комплексного лечения, следует отметить, что купирование рецидива атипично протекающего генитального герпеса наблюдалось у 87,5% пациенток после 5 сеансов локальной интрацервикальной терапии суперлимфом. При этом в цервикальном канале шейки матки не идентифицировался антиген ВПГ. Клинический эффект проявлялся исчезновением у 62,5% пациенток на 2—5-е сутки после введения препарата субъективных ощущений жжения и зуда, уменьшением количества выделяемых патологических белей, гиперемии слизистых влагалища и шейки матки. Мелкие трещины на слизистой гениталий купировались к 4—5-му сеансу лечения.

У пациенток с сочетанной инфекцией ВПГ и ЦМВ вирусологическое исследование показало отсутствие антигена ЦМВ в цервикальном канале также после 5 сеансов интрацервикального лечения.

Ознакомиться с материалом можно по ссылке: Кореева Н.В., Доброхотова Ю.Э. Локальная цитокинотерапия в гинекологической практике (обзор литературы). Проблемы репродукции, 4, 2013.