ФИЛИЧКИНА Наталья Сергеевна

14.00.08 — глазные болезни
14.00.36 — аллергология, иммунология

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: доктор мед. наук Теплинская Л.Е.

Введение

Актуальность проблемы.

Увеиты являются одной из самых тяжёлых форм воспалительных заболеваний глаз, так как заболевание отличается широким спектром этиологических факторов, сложностью патогенеза, высокой частотой осложнений, приводящих к инвалидности по зрению.

Пациенты с увеитами и их осложнениями занимают 5-18% коек глазных стационаров. Слепота вследствие увеитов и их осложнений, по данным литературы 90-х годов, составляет от 10%) до 15%, инвалидность по зрению в среднем наступает у 35%^22,17,70.

Социальная значимость проблемы определяется тем, что поражаются, в основном, лица молодого трудоспособного возраста, ограничивается выбор профессии и возможности индивидуальной самореализации. В последние два десятилетия отмечается рост заболеваемости увеитами во всех возрастных группах, расширение их этиологического спектра.

Исследования последних лет показали, что независимо от этиологии в патогенезе увеитов важную роль играет состояние иммунной системы. Работами многочисленных авторов показано наличие дисбаланса иммунорегуляторных клеток с преобладанием или дефицитом Т-клеточных субпопуляций, В-клеток, показана значимость гаммапатий и нарушений в системе комплексообразования в прогнозе заболевания и контроле эффективности терапии^{5,65,77,85,135,170}.

Состояние иммунной системы у больных увеитами в значительной мере определяется выработкой иммунокомпетентными клетками цитокинов, содержанием этих медиаторов в системной циркуляции и в месте внедрения возбудителя. Известно, что содержание и соотношение отдельных цитокинов является одним из ключевых факторов, определяющих развитие, регуляцию и разрешение воспалительной реакции при увеитах^{124,136,149,152,170}.

Литературные данные указывают, что цитокины, выполняющие роль факторов роста, дифференцировки и активации иммунокомпетентных клеток, являются эндогенными иммуномодуляторами. С этой позиции препараты, разработанные на основе цитокинов, можно рассматривать как одно из наиболее перспективных средств для клинического использования⁴⁶. Применение препаратов на основе природных цитокинов является принципиально новым подходом в имлгунофармакологии. Основные принципы метода заключаются в местном применении композиции цитокинов, секретируемых лейкоцитами пациента. Анализ механизма иммуномодулирующего действия локальной аутоцитокинотерапии показал, что иммунокорригирующее действие комплекса природных цитокинов (КГЩ) направлено на клетки, участвующие в воспалении, регенерации и развитии иммунного ответа [43]. КГЩ действует по сетевому принципу. Содержащиеся в аутологичном цитокиновом комплексе ИЛ-ip, ФНО-а, ИЛ-6, ИФН-у, ТФР-Р совместно индуцируют выход нейтрофилов и моноцитов в очаге повреждения, контролируют адгезивное взаимодействие с клетками эндотелия сосудов, стимуляцию кислородного метаболизма и фагоцитоза, таким образом обеспечивая регуляцию процессов воспаления и регенерации^43,54. Преимуществами данного метода является применение аутологичных цитокинов, секретируемых лейкоцитами пациента. Это позволяет избежать развития побочных токсических и аллергических эффектов. На сегодняшний день выпускается цитокиновый препарат «Суперлимф», в состав которого входят основные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-4, ФНО, ТФР-Р, МИФ) с широким спектром биологической активности, предложенный Л.В. Ковальчуком и Л.В. Ганковской (1992-2000). Препарат получен из клеточных культур лейкоцитов периферической крови свиньи. Авторы установили, что основные эффекты суперлимфа реализуются через несколько механизмов, включая прямое противомикробное действие, цитотоксичность макрофагов, стимулируя фагоцитоз и другие клетки иммунной системы цитокинового каскада, и направлены на регуляцию воспалительного процесса. Суперлимф восполняет дефицит цитокинов и стимулирует синтез собственных цитокинов клетками организма, обладая при этом антиоксидантной активностью⁴². Лекарственные средства такого рода не оказывают побочных эффектов, так как концентрация отдельных цитокинов в них достаточно мала, а способ их получения обусловливает близкое соответствие качественного их состава и спектра цитокинов, участвующих в иммунном ответе. На сегодняшний день накоплен опыт по применению эндогенных иммуномодуляторов в составе лечебных схем в онкологии, гематологии, гинекологии. В офтальмологии цитокинотерапия проводилась при проникающих ранениях, ожогах, в послеоперационном периоде после экстракции катаракты, глаукомы, при вирусных заболеваниях глаза^{8,18,29,44,58,102,103}.

В то же время существуют единичные исследования, посвященные возможности применения цитокинов у больных увеитами. В эксперименте на обезьянах показан терапевтический эффект ИЛ-13, вводившегося субконьюнктивально при лечении S-АГ вызванного увеита¹⁷⁶. ИФН-а также успешно применялся в лечении синдрома Бехчета¹³². Всё вышесказанное свидетельствует об актуальности проведения работы по применению аутологичных и гетерологичных цитокинов (суперлимф) в лечении увеитов.

Цель — Изучение клинической и иммунологической эффективности локального применения аутологичных и суперлимфа (гетерологичных) цитокинов в комплексном лечении больных увеитами.

Задачи:

Изучение показателей Т-клеточного, гуморального иммунитета и фагоцитоза при активном увейте.
Изучение системного и локального цитокинового статуса при активном увейте.
Изучение клинических и иммунологических особенностей отдельных этиологических форм увеитов.
Изучение клинической и иммунологической эффективности локальной аутоцитокинотерапии в комплексном лечении увеитов.
Изучение клинической и иммунологической эффективности препарата «суперлимф» в комплексном лечении увеитов.
Провести сравнительный анализ клинической и иммунологической эффективности иммуномодулирующей (аутоцитокинотерапия, «суперлимф» и традиционной терапии больных увеитами.

Научная новизна

Впервые:

установлен системный и локальный дисбаланс цитокинов, медиаторов воспаления: ИЛ-1р; ФНО-а; ИЛ-4 в патогенезе активного увеита;
установлены прямые корреляционные связи и опосредование клинической симптоматики увеита структурами гуморального иммунитета, провоспалительными цитокинами;
показана в иммунопатогенезе активного увеита сложная система координации между иммунокомпетентными клетками Т-иммунитета, гуморальными факторами (IgA, IgE) и медиаторами воспаления;
выявлена гиперпродукция IgE, что может быть отражением торпидно протекающего аллергического компонента и патогенетически обосновывает применение антигистаминных препаратов;
показан высокий терапевтический эффект локальной цитокинотерапии в комплексном лечении увеитов;
показан высокий иммуномодулирующий эффект локальной цитокинотерапии.

Практическая значимость

Использование иммунокорригирующей терапии цитокинами местно ускоряет купирование воспалительного процесса и способствует повышению эффективности лечения больных увеитами.

Включение цитокинсодержащих препаратов в программу лечения увеитов позволило сократить сроки лечения.

Данный вид терапии имеет преимущество перед традиционными методами лечения. Установленные высокие показатели IgE патогенетически обосновывают использование антигистаминной терапии.

Применение местной цитокинотерапии обеспечивает коррекцию иммунных нарушений у больных увеитами.

Ознакомиться с материалом можно по ссылке: Филичкина Н.С.,Теплинская Л.Е. Локальная иммунокоррекция аутоцитокинами и Суперлимфом в комплексном лечении эндогенных увеитов. Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца. Диссертация. Москва-2004