Авторы: Екатерина Валерьевна Кульчавеня, докт. мед. наук, проф., проф. кафедры фтизиопульмонологии НГМУ, проф. кафедры урологии им. Е.В. Шахова ПИМУ, научный руководитель урологического отделения медицинского центра «Авиценна» группы компаний «Мать и дитя», член Совета ESIU EAU, член Guidelines Group on Urological Infections — AAU/STD (Новосибирск); Мила Алексеевна Мартынова, StatusPraesens (Москва)

«Любви, счастья и, самое главное, крепкого здоровья» — вот стандартный набор поздравлений практически на каждый праздник и по любому поводу. В молодом возрасте эти пожелания кажутся банальными, сказанными ради красного словца, и мало кто задумывается, что именно крепкое здоровье и хорошее самочувствие влияют на остальные сферы жизни человека и делают его сильным, активным и готовым достигать любых целей. Стоит какому-то органу выйти из строя, как сразу понимаешь важность сохранения здоровья, особенно когда речь идёт о хронических рецидивирующих заболеваниях, с которыми приходится бороться (в некоторых ситуациях — малорезультативно) всю жизнь.

Например, цистит — довольно коварное патологическое состояние. Хотя сегодня существуют эффективные препараты для его лечения, он рецидивирует с поразительной частотой. Боль внизу живота, ощущение рези, частые позывы к мочеиспусканию — все эти неприятные симптомы ухудшают качество жизни пациенток и увеличивают количество случаев временной нетрудоспособности, что обусловливает социально-экономическую значимость заболевания.

В России ежегодно регистрируют 26–36 млн случаев инфекционных заболеваний мочевыводящих путей¹, причём чаще всего у пациенток активного репродуктивного возраста (25– 30 лет) и в постменопаузальном периоде². При этом у 25–40% заболевших в течение 6–12 мес после острого периода происходит рецидив^3,4, а у 10% патологическое состояние переходит в хроническую рецидивирующую форму².

Наличие инфекции мочевыводящих путей (ИМП) в гравидарном периоде может стать причиной тяжёлых осложнений и повышенного риска материнской и перинатальной заболеваемости и смертности^1,5.

От причин к симптомам

Один из вероятных факторов частых эпизодов цистита у женщин — такая анатомическая особенность их организма, как широкая и короткая уретра. Это облегчает проникновение инфекции в мочевой пузырь восходящим путём из соседних обильно заселённых различными представителями микробного мира локаций — влагалища и прямой кишки². Виновниками ИМП могут выступать Proteus spp., Enterobacter spp., Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella spp. и многие другие микроорганизмы, однако в большинстве ситуаций (у 75–80% пациенток) за патологические проявления ответственна Esherichia coli⁶.

Кишечная палочка при смене территории меняет и своё «поведение»: уропатогенные штаммы E. coli в отличие от кишечных имеют богатый набор факторов вирулентности, которые дают им возможность проникать в слизистую оболочку мочевого пузыря, прикрепляться к эпителию и противостоять защитным механизмам. Так, уропатогенная кишечная палочка может формировать биоплёнку, которая защищает членов полимикробного сообщества от иммунного ответа, антибактериальных препаратов и других «врагов»⁷.

На учащение эпизодов цистита могут влиять гормональные изменения, связанные с беременностью. Предрасполагающими факторами в этом случае становятся изменения уродинамики под влиянием прогестерона, расширение мочеточников, увеличение объёма мочевого пузыря и изменение состава мочи (рост концентрации глюкозы, повышение рН). Всё это создаёт предпосылки к нарушению выведения мочи и развитию пузырно-мочеточникового рефлюкса¹. Отсутствие лечения цистита у будущих матерей угрожает развитием острого пиелонефрита, неизбежно тянущего за собой риск материнских и неонатальных осложнений — невынашивания беременности, преэклампсии, задержки роста плода, преждевременных родов⁵.

Определённую роль в развитии ИМП играет состояние слизистой оболочки, выстилающей нижние отделы мочевыводящих путей. Уротелий представляет первую линию обороны — он обладает бактериостатическими и антиадгезивными свойствами, вырабатывает секреторный иммуноглобулин A и ингибиторы роста бактерий8,9. Его повреждение позволяет мочевине и вредным веществам, присутствующим в моче, проникать в подлежащие ткани, вызывая боль внизу живота, позывы к частому мочеиспусканию, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря. Запущенный инфекционно-воспалительный процесс может стать причиной нейропластических и иммунных изменений¹⁰.

Комплексное исследование компонентов врождённого иммунитета на уровне экспрессии генов распознающих рецепторов и противомикробных пептидов в слизистой оболочке уретры у женщин с хроническим рецидивирующим циститом позволило определить их роль в защите слизистой оболочки мочевыводящих путей¹¹.

Именно слизистую оболочку считают первой линией защиты, поскольку она встречает патогенную или условнопатогенную биоту. Нарушение местного иммунитета определяют анализом значений маркёров врождённого иммунитета — толл-подобных рецепторов (Toll-like receptors, TLRs). Их активация служит пусковым механизмом для запуска внутриклеточных сигнальных каскадов, усиления действия транскрипционных факторов и индукции синтеза цитокинов, хемокинов и противомикробных пептидов¹¹. В итоге инфекционно-воспалительный процесс в ответ на «вражеское вторжение» обеспечивает элиминацию микроорганизмов. Однако при дисбалансе факторов врождённого иммунитета, из которых наиболее значимыми считают рецепторы TLR2 и TLR4 и противомикробный пептид β-дефензин-1 (human β-defensin-1, HBD1), система даёт сбой, и развивается хронический цистит. Нормализация параметров TLRs с помощью регенеративной фармакологии (к представителям которой относят цитокиновые препараты) позволяет нормализовать защитные свойства слизистой оболочки и таким образом снизить вероятность рецидивов ИМП.

Длительное течение хронического рецидивирующего цистита опасно развитием гипоксии и ишемии слизистой оболочки мочевыводящих путей. При этом многие возбудители устойчивы к назначаемой антибактериальной терапии, что нередко делает её неэффективной¹². Серьёзность ситуации требует поиска новых подходов к ведению пациенток с этим заболеванием, в частности назначения комплексного лечения с использованием противомикробных средств в сочетании со стимулятором репарации тканей.

Бои без правил

Средствами первого выбора при лечении ИМП традиционно становятся антибактериальные препараты, обладающие широким спектром действия в отношении наиболее вероятных возбудителей (фосфомицин, нитрофурантоин и др.); терапию обычно назначают с учётом чувствительности микроорганизмов к лекарственному средству^1,5,13,14. Тем не менее нельзя списывать со счетов возрастающую антибиотикорезистентность, из-за которой лечение многих ИМП, особенно рецидивирующих, становится непростой клинической проблемой. Такая ситуация диктует поиск новых подходов к лечению заболеваний.

Однако и самые эффективные антибиотики могут не дать желаемого результата без дополнительной патогенетической терапии, которая включает назначение фитоуросептиков, неспецифических противовоспалительных средств, препаратов, направленных на улучшение микроциркуляции, регенерации и подключения антимикробных пептидов (AMП).

Роль АМП в комплексной терапии ИМП высока. По сравнению с эмпирическими антибиотиками они не вызывают развития резистентности уропатогена, бактерицидны, проявляют активность в отношении широкого спектра возбудителей и влияют на штаммы со множественной лекарственной устойчивостью. Экспериментальные данные показывают, что АМП эффективны даже в отношении высокоустойчивых патогенов. Неспособность микроорганизмов вырабатывать защиту к большинству противомикробных пептидов особенно важна в эру растущей резистентности патогенов. АМП потенциально могут выступать в качестве альтернативы антибактериальным препаратам.

Важно отметить, что любой инфекционно-воспалительный процесс — и рецидивирующий цистит не исключение — происходит на фоне значительных изменений иммунной системы, вызванных, в частности, дисбалансом в системе цитокинов — гормоноподобных пептидных соединений, служащих посредниками в передаче сигналов врождённого и приобретённого иммунитета, которые обеспечивают гемопоэз и участвуют в различных физиологических процессах. В состав цитокинов обычно включают интерлейкины, хемокины, интерфероны, факторы некроза опухоли, но не гормоны.

В связи с этим в комплексную терапию хронического рецидивирующего цистита целесообразно включать иммуномодулирующие препараты, например из группы цитокинов. Одно из таких средств — «Суперлимф», содержащий естественный комплекс природных противомикробных пептидов и цитокинов¹⁷. Этот препарат стимулирует функциональную активность клеток врождённого иммунитета — моноцитов и нейтрофилов, благодаря чему проявляет противомикробные и противовирусные свойства. Он способствует усилению фагоцитоза и синтезу цитокинов (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли), повышению активности NK-лимфоцитов и их миграции в очаг воспаления, индуцирует противоопухолевую цитотоксичность¹⁷. Лекарственное средство снижает развитие воспалительных реакций, стимулирует регенерацию и эпителизацию раневых дефектов, а также обладает антиоксидантной активностью¹⁷.

Стоит отметить, что цистит и гинекологические заболевания во многих ситуациях вызваны действием вирусов, которые нередко остаются невыявленными, при этом зачастую становятся причиной повторных эпизодов патологических состояний. Благодаря своему прямому и опосредованному противовирусному действию цитокиновый препарат (стимулятор репарации тканей) помогает уменьшить количество рецидивов большинства гинекологических заболеваний. Репаративные свойства препарата проявляются в лечении и гинекологических заболеваний (цервицита, дисплазии шейки матки, бесплодия, ассоциированного с хроническим эндометритом, урогенитального герпеса и др.).

В частности, его применение возможно в комплексной терапии дисплазии шейки матки: восстановление защитных свойств слизистой оболочки способствует уменьшению вирусной нагрузки, улучшению цитологических показателей при лечении без хирургического вмешательства, ускорению сроков эпителизации и заживления при конизации, снижению вероятности рецидива¹⁸. Существуют данные, что цитокины и антимикробные пептиды естественного происхождения в составе цитокинового препарата позволяют активизировать мукозальный иммунитет даже при тяжёлой степени проявления дисплазии¹⁹. Назначение препарата при урогенитальном герпесе способствует снижению частоты рецидивов, уменьшению воспаления, ускорению выздоровления, усилению действия ацикловира²⁰.

Ознакомиться с материалом можно по ссылке: Кульчавеня Е.В. В тисках цистита. Комплексная терапия воспаления мочевого пузыря. StatusPraesens, 1, 2023.