ДЖАМБИНОВА НАТАЛЬЯ СЕМЕНОВНА

14.01.07 — Глазные болезни
14.03.09 — Клиническая иммунология, аллергология

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Гусева Марина Раульевна,
доктор медицинских наук, профессор Ганковская Людмила Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Воспалительные заболевания переднего отрезка глаз являются серьезной медико-социальной проблемой, составляя более 40% всех амбулаторных больных. Чаще всего поражение обусловлено вирусом простого герпеса. В структуре офтальмогерпеса преобладают поражения роговицы — кератиты^{4,8,39,41,84,177}.

Рецидивирующий офтальмогерпес часто является основной причиной прогрессирующего ухудшения зрения. Обострение воспалительного процесса возникает после первой атаки в 25 — 33% случаев, а после второй -в 43-50%¹⁹⁷.

Среди детей герпетический кератит составляет 70-80% от числа всех воспалительных заболеваний роговицы. Офтальмогерпес у детей из-за широкой распространенности, склонности к рецидивам, трудностей в лечении и нередко тяжелых последствий представляет собой серьезную проблему. По данным многих авторов^63,83,84,89 после перенесенного офтальмогерпеса у большинства детей снижается зрение в связи с формированием до 50% случаев астигматизма и амблиопии.

Удельный вес кератитов в структуре общей детской глазной заболеваемости составляет 0,2%), ко всем детским заболеваниям 0,04%. в г. Москва. В глазном стационаре Морозовской детской городской клинической больницы — до 15 % ко всем больным.

Другой частой причиной воспалительной патологии роговицы у детей является травма глазного яблока различного характера, сопровождающаяся повреждением роговицы в виде эрозий, ранений различной глубины, вплоть до проникающих ранений^{16,27,28,72,85,87,107,108,110}.

Повреждения глаз в детском возрасте составляют до 50% всей детской патологии и являются наиболее частой причиной слабовидения и слепоты^{1,3,11,27,31,72}.

Это вызвано тем, что при травмах и воспалительной патологии в области дефекта роговицы в связи с недостаточной дифференцировкой коллагена у детей младшего возраста в отличие от взрослых резорбция и замещение коллагена роговицы происходит в длительные сроки, приводя к образованию соединительной ткани. Лечебные мероприятия всегда носят комплексный характер и предполагают назначение этиотропного, противовоспалительного, симтоматического лечения.

В связи с незрелостью тканей глазного яблока у детей и несовершенством его местной врожденной иммунологической защиты лечение патологии роговицы всегда должно быть дополнено назначением иммуннотропных препаратов.

Поиск и разработка новых препаратов, эффективных при рецидивирующем течении заболевания, является актуальной и важной медико-социальной задачей. Перспективным направлением в этой области является цитокинотерапия^{19,44,45,48,49,74}.

В последние годы появились данные о важной роли врожденного иммунитета в защите органа зрения от различных патогенов. Решающую роль в активации врожденного иммунитета играют Toll-подобные рецепторы, которые экспрессируются на различных клетках организма (моноцитах, дендритных клетках, эпителии и др.) и эффекторные молекулы — дефенсины, локализованные в нейтрофильных гранулоцитах и клетках эпителия слизистых оболочек^{59,60,61,169,187,240}.

Доказано, что TLRs экспрессируются в роговице, конъюнктиве и сетчатке глаза²⁴². Особую значимость при герпесвирусной инфекции представляет TLR9, который участвует в распознавании неметилированных CpG-повторов ДНК вируса ВПГ-1^202,242. Взаимодействие TLR9 с лигандом приводит к активации МуБ88-зависимого и МуВ88-независимого сигнальных путей, к транслокации транскрипционных факторов NF-kB и IRF в ядро и последующей экспрессии провоспалительных цитокинов, противомикробных пептидов (ПМП), интерферонов 1 типа, играющих важную роль в противовирусной защите тканей глаза^242,245.

При инфицировании вирусом простого герпеса путем слияния оболочки вириона и цитопоплазматической мембраны клетки, либо за счет реализации механизма рецепторного эндоцитоза, происходит проникновение вирусных частиц в клетки слизистых оболочек, и нуклеокапсид вируса оказывается в цитоплазме клеток²¹².

Дефенсины — пептиды, обладающие выраженной антимикробной и антивирусной активностью, важный компонент фагоцитарной защиты организма. Дефенсины нарушают дыхание и рост микроорганизмов и грибков, повышают проницаемость капилляров, что способствует миграции нейтрофилов в ткань^{171,179,187,188,189,227}. Среди противомикробных пептидов особый интерес представляет HBD-2, который экспрессируется эпителиальными клетками роговицы при активации TLRs, а также под действием цитокинов и компонентов бактерий и вирусов¹⁸⁷.

Имеются единичные работы о функции Toll-подобных рецепторов и противомикробных пептидов при воспалительных заболеваниях глаз у взрослых, у детей не изучена роль TLR9 и HBD-2^202,257 Поэтому исследование показателей врожденного иммунитета в тканях глаза позволит усовершенствовать методы лечения и прогнозировать течение воспалительных заболеваний роговицы.

Особую значимость при герпесвирусной инфекции представляет Tollподобный рецептор 9 (TLR9), который участвует в распознавании ДНК вируса простого герпеса 1типа и способствует экспрессии провоспалительных цитокинов и противомикробных пептидов (HBD-2), интерферонов 1 типа, играющих важную роль в противовирусной защите тканей глаза.

Таким образом, избыточная экспрессия провоспалительного TLR9 может усугубить воспалительный процесс и привести к развитию осложнений с одной стороны, с другой стороны в результате сложных иммунологических каскадных реакций происходит усиление выработки противомикробных пептидов и интерферонов.

В этом аспекте для клиницистов важным является своевременное выяснение роли экспрессии распознающих рецепторов системы врожденного иммунитета Toll-подобных рецепторов и противомикробных пептидов, что способствует разработке, на основе полученных данных, новых подходов к терапии кератитов⁶⁰.

В связи с этим в нашей работе был применен иммунотропный препарат Суперлимф, активирующий механизмы врожденного иммунитета и представляющий собой комплекс природных иммунопептидов, которые состоят из противомикробных белков и цитокинов^52,54,55.

В настоящее время продемонстрировано прямое антибактериальное действие комплекса природных цитокинов (Суперлимфа) на стафилококки (St.aureus), стрептококки (Strep, haem.), E.coli. Суперлимф угнетает репродукцию вируса герпеса 1 и 2 типа, вызывая лизис оболочки вириона^57,61.

Ранее комплекс природных цитокинов применяли в эксперименте и в клинической практике при лечении проникающих ранений роговицы, ожогах роговицы, после антиглаукоматозной операции, экстракции катаракты, кератитах и увеитах у взрослых^{20,24,25,34,73,103,123,124,143,167}, а также при лечении хронического тонзиллита и гипертрофии миндалин у детей¹²².

Программа клинических исследований и отчет о проведении клинических испытаний препарата Суперлимф (регистрационный номер 000516/01-2001, лицензия № 42/176/2002 центр ООО «Иммунохел») в комплексном лечении вирусных и травматических кератитов у детей рассмотрены и одобрены на заседаниях Этического комитета РГМУ (протокол №66).

Ознакомиться с материалом можно по ссылке: Джамбинова Н.С., Гусева М.Р, Ганковская Л. В. Применение цитокинотерапии в комплексном лечении вирусных и травматических кератитов у детей. Диссертация, Москва-2010