Е. В. Кульчавеня^1-3, Л. С. Трейвиш³, Е.В Телина³, А. Ю. Цуканов⁴, А. И. Неймарк⁵, А. Б. Неймарк⁵, Д. П. Холтобин³, М. В. Раздорская⁶

¹ФГБОУ ВО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск, Россия;
²ФГБОУ ВО ПИМУ МЗ РФ, Нижний Новгород, Россия;
³МЦ «Авиценна», Новосибирск, Россия;
⁴ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск, Россия;
⁵ФГБОУ ВО АГМУ МЗ РФ, Барнаул, Россия;
⁶Отделенческая клиническая больница РЖД, Барнаул, Россия

Введение. Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются одними из наиболее распространенных бактериальных инфекций. По запросу «цистит» в системе РИНЦ (e.library) на 08.10.2023 обнаружено 12 067 публикаций и 16 332 статьи учтены в системе Pubmed. Это является свидетельством того, что проблема цистита далека от своего разрешения.

Материалы и методы. Всего в исследование были включены 425 пациенток с бактериальным вагинозом и 77 женщин, больных хроническим рецидивирующим циститом. У всех пациенток оценивали состояние вагинального биоценоза посредством молекулярно-генетического анализа. Обследование больных циститом включало заполнение русскоязычной версии шкалы симптомов острого цистита Acute Cystitis Symptom Score (ACSS), общий анализ мочи, посев мочи на микрофлору, а также проводили измерение локальной микроциркуляции посредством лазерной допплерфлоуметрии (ЛДФ). После этого пациентке назначали базовую терапию и методом случайных чисел распределяли в одну из групп: контрольная группа сравнения (ГС) – 17 человек (получали только базовую терапию: фосфомицин 3,0 однократно на ночь+ фурагин 100 мг после еды 3 раза в день в течение 5 дней; 1-я основная группа (ОГ-1) – 29 человек, которые получали базовую терапию плюс суппозитории Суперлимф® 10 ЕД 2 раза в день вагинально в течение 10 дней; 2-я основная группа (ОГ-2) – 31 человек, которые получали базовую терапию плюс суппозитории Суперлимф® 10 ЕД (утром ректально) и Ацилакт Дуо (вечером вагинально) в течение10 дней.

Результаты. Среди 425 пациенток с бактериальным вагинозом 78 (18,3%) предъявляли жалобы на различные нарушения мочеиспускания, но лишь 21 пациентке (4,9% от всех больных дисбиозом влагалища и 26,9% от имеющих дизурию) был установлен диагноз «цистит». Во всех случаях это было обострение хронического заболевания. Среди 77 больных хроническим циститом исходно нормоциноз присутствовал у 32 (41,6%) пациенток, а у 45 (58,4%) диагностирован бактериальный вагиноз (БВ).

По завершении терапии положительные результаты отмечены во всех группах больных. Эрадикация возбудителя в полном объеме наступила у 15 (88,2%) пациенток, получавших только базовую терапию, в ОГ-1 и ОГ-2 роста микрофлоры не обнаружено соответственно у 27 (93,1%) и 28 (90,3%) пациенток. В ГС доля больных с нормоцинозом практически не изменилась: исходно – 7/41,2%, после лечения – 8/47,1%. В ОГ-1, пациентки которой получали только Суперлимф® вагинально, доля больных нормоцинозом увеличилась почти вдвое: с 12/41,4% до 23/79,3%. В ОГ-2 восстановление нормоценоза влагалища отмечено в 87,1% случаев.

Заключение. По нашим данным, у 4,9% больных БВ был диагностирован хронический цистит, но у 58,4% больных хроническим циститом присутствовал дисбиоз влагалища. Применение комплекса антимикробных пептидов и цитокинов позволило существенно повысить двунаправленный эффект терапии, причем наилучшие результаты получены при ректальном применении суппозиториев Суперлимф и при вагинальном применении – Ацилакт Дуо.

Введение. Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются одними из наиболее распространенных бактериальных инфекций. По меньшей мере 150 млн человек ежегодно страдают от ИМП^1–2. Наиболее подвержены циститам женщины: приблизительно 60% женщин перенесли инфекцию мочевыводящих путей хотя бы раз в жизни¹, причем у каждой четвертой пациентки заболевание рецидивирует через несколько месяцев после, очевидно, успешного антимикробного лечения^3–4. Пока неясно, почему рецидивирующие ИМП столь устойчивы. Причинами упорно рецидивирующего течения ИМП называли резистентность уропатогена к антибактериальным препаратам⁵, внутриклеточную персистенцию возбудителя^6–7, бактериальную филаментацию и образование L-форм¹, Считается, что филаментация, по крайней мере частично, функционирует как врожденный защитный механизм против иммунной системы человека. В результате накопления дополнительной массы тела нити могут иметь повышенную способность адгезии к клеткам-хозяевам и улучшенную способность противостоять силам сдвига жидкости в мочевом пузыре.

Исследования с применением стерильных процедур сбора (надлобковая аспирация или трансуретральная катетеризация) показали, что у 50% женщин имеются бактерии в мочевом пузыре⁸, многие авторы вообще отрицают стерильность мочи⁹, при этом какие-либо симптомы могут отсутствовать. Но даже при наличии дизурии не всегда ясна ее причина. Развитие цистита может зависеть не только от присутствующих бактериальных таксонов, но и от бактериальной нагрузки, экспрессии факторов вирулентности и реакции иммунной системы хозяина⁸. Эпидемиологические исследования показывают, что доминирование лактобацилл (за исключением L. iners) защищает женщин от бактериального вагиноза (БВ) и от ИМП^4,10. Лактобациллы метаболизируют вагинальный гликоген в молочную кислоту, что приводит к низкому pH влагалища, что в свою очередь сдерживает многие другие урогенитальные микроорганизмы¹⁰.

По запросу «цистит» в системе РИНЦ (e.library) на 08.10.2023 обнаружено 12 067 публикаций и 16 332 статьи учтены в системе Pubmed. Это является свидетельством того, что проблема цистита далека от своего разрешения.

Материалы и методы. Дизайн исследования: двухэтапное – открытое ретроспективное и проспективное многоцентровое рандомизированное сравнительное контролируемое. Всего в исследование были включены 425 пациенток с бактериальным вагинозом и 77 женщин, больных хроническим рецидивирующим циститом. У всех пациенток оценивали состояние вагинального биоценоза посредством молекулярно-генетического анализа соскоба со слизистой заднебоковых сводов влагалища. Материал помещали в пластиковые пробирки типа «эппендорф» объемом 1,5 мл, содержащие 300 мкл стерильного физиологического раствора. Выделение ДНК из биоматериала производили при помощи набора реагентов «Фемофлор Скрин» (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия), затем запускалась программа амплификации с детекцией флуоресцентных сигналов в режиме реального времени. После этого автоматически рассчитывалось общее количество бактериальной массы, лактобацилл, каждого из условно-патогенных и патогенных микроорганизмов и по их соотношению определялось состояние влагалищного биоценоза. Фемофлор позволяет количественно определять нормофлору (Lactobacillus spp.), факультативно-анаэробные микроорганизмы, куда входят сем. Enterobacteriaceae, Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Gardnerella vaginalis+Prevotella bivia+Porphyromonas spp., Eubacterium spp., Sneathia spp.+Leptotrichia spp.+Fusobacterium spp., Megasphaera spp.+Veillonella spp.+Dialister spp., Lachnobacterium spp.+Clostridium spp., Mobiluncus spp.+Corynebacterium spp., Peptostreptococcus spp. и Atopobium vaginae; дрожжеподобные грибы в виде Candida spp., микоплазмы (Mycoplasma hominis и Ureaplasma (urealyticum+parvum), а также патогенные микроорганизмы – Mycoplasma genitalium.

Биоценоз влагалища определяли как нормоценоз при содержании лактобацилл в количестве не менее 80% от общей бактериальной массы (ОБМ). Выделяли абсолютный нормоценоз – при доминировании лактобацилл (доля более 80% от ОБМ); ассоцианты микробиоценоза (Ureaplasma spp., Mycoplasma hominis, Candida spp.) отсутствуют или определяются в количестве менее 10⁴ ГЭ/мл, и условный нормоценоз – вариант микробиоценоза влагалища, характеризующийся преобладанием лактобацилл (доля более 80% от ОБМ), но также присутствуют Ureaplasma spp., и/ или M. hominis в количестве более 10⁴ ГЭ/мл. Условный нормоценоз смешанной этиологии допускал наряду с преобладанием лактобацилл (доля более 80% от ОБМ) присутствие Candida spp. и условно-патогенных микоплазм (Ureaplasma spp., M. hominis) в количестве более 10⁴ ГЭ/мл.

Анаэробный дисбиоз определяли как вариант микробиоценоза влагалища, характеризующийся доминированием облигатно-анаэробных бактерий с одновременным снижением доли Lactobacillus spp. При умеренном анаэробном дисбиозе доля Lactobacillus spp. и доля анаэробных бактерий колебались в диапазоне от 20 до 80% от ОБМ. При выраженном анаэробном дисбиозе доля Lactobacillus spp. была ниже 20%, а доля анаэробных бактерий превышала 80% от ОБМ.

Аэробный дисбиоз определяли как вариант микробиоценоза влагалища, характеризующийся преобладанием факультативно-анаэробных бактерий (аэробов) при соответствующем снижении доли Lactobacillus spp. В зависимости от степени выраженности выделяли умеренный аэробный дисбиоз, когда доля Lactobacillus spp. и доля факультативно-анаэробных бактерий колебались в диапазоне от 20 до 80% от ОБМ, и выраженный аэробный дисбиоз, когда доля Lactobacillus spp. была ниже 20%, а доля факультативно-аэробных бактерий превышала 80% от ОБМ¹¹.

Обследование больных циститом включало самостоятельное заполнение русскоязычной версии шкалы симптомов острого цистита Acute Cystitis Symptom Score (ACSS), общий анализ мочи, посев мочи на микрофлору. Для микробиологического исследования использовали времяпролетную масс-спектрометрию на масс-спектометре Microflex (Германия Bruker). Для части культур видовая идентификация и определение антибиотикорезистентности проводились на комбинированных панелях BD PhoenixTM для грамотрицательных, грамположительных микроорганизмов и стрептококков с применением автоматической системы идентификации микроорганизмов и определения чувствительности к антибактериальным препаратам Phoenix 100, США; Becton Dickinson. Для стандартизированного дискодиффузионного метода использовали диски, импрегнированные антибиотиками, агар Мюллера–Хинтона и диспенсеры для нанесения дисков Bio-Rad, США.

Больным циститом проводили измерение локальной микроциркуляции посредством лазерной допплерфлоуметрии (ЛДФ) в области наружного отверстия уретры и на уровне середины уретры со стороны влагалища при помощи прибора ЛАКК-02 (НПП «Лазма», Россия); определяли динамику индекса микроциркуляции (ИМ) и изменение в процессе лечения коэффициента вариации Kv.

После этого пациентке назначали базовую терапию и методом случайных чисел распределяли в одну из групп:

контрольная группа сравнения (ГС) – 17 человек (получали только базовую терапию: фосфомицин 3,0 однократно на ночь+фурагин 100 мг после еды 3 раза в день в течение 5 дней);
1-я основная группа (ОГ-1) – 29 человек, которые получали базовую терапию плюс суппозитории Суперлимф® 10 ЕД 2 раза в день вагинально в течение 10 дней;
2-я основная группа (ОГ-2) – 31 человек, которые получали базовую терапию плюс суппозитории Суперлимф® 10 ЕД (утром ректально) и Ацилакт Дуо (вечером вагинально) в течение10 дней.

Суперлимф® представляет собой естественный комплекс природных антимикробных пептидов и цитокинов – универсальных стимуляторов иммунной системы, секретируемых лейкоцитами периферической крови свиней. Суперлимф® обладает противовирусным, противомикробным и фунгицидным действями, а также является иммуномодулятором^12–14.

Ацилакт Дуо – комбинированное средство, содержащее наряду с цитокинами ацидофильные бактерии (Lactobacillus acidophilus 10⁷).

Контрольное обследование проводили по завершении курса лечения.

Статистический анализ. Результаты исследования были обработаны с использованием электронных таблиц Microsoft Excel из пакета программ Microsoft Office, 2007. Все количественные данные описывались как среднее (М) ±стандартное отклонение (SD). При описании качественных данных использовали абсолютные значения (n) и проценты (%). Гипотеза об отсутствии статистически значимого влияния фактора отвергалась при р>0,05.

Результаты. Среди 425 пациенток с бактериальным вагинозом 78 (18,3%) предъявляли жалобы на различные нарушения мочеиспускания, но лишь у 21 пациентки (4,9% от всех больных с дисбиозом влагалища и 26,9% от имеющих дизурию) был установлен диагноз цистит. Во всех случаях это было обострение хронического заболевания. Возраст пациенток с бактериальным вагинозом (БВ) колебался от 21 года до 48 лет, в среднем 36,4±5,9 года. Средний возраст больных БВ, коморбидных с хроническим циститом, составил 48,5±6,4 года, различие статистически значимо. Среди коморбидных пациенток был установлен умеренный анаэробный дисбиоз у 8 (38,1%), выраженный анаэробный дисбиозу 9 (42,9%) женщин, и у 4 (19,0%) пациенток диагностировали умеренный аэробный дисбиоз.

Среди 77 больных хроническим циститом заболевание было верифицировано микробиологически у всех, спектр уропатогенов представлен в табл. 1.

Как следует из табл. 1, ведущим уропатогеном была E. coli, частота которой колебалась в группах от 65,5 до 70,6%. На втором месте по частоте был Enterobacter spp. Ни один изолят не имел полной чувствительности к антибактериальным препаратам, преобладала резистентность к фторхинолонам (46,7%) и амоксиклаву (44,1%). К препаратам базовой терапии чувствительность микрофлоры была сохранена.

По шкале симптомов цистита ACSS у всех пациенток во всех группах сумма баллов превышала пороговый уровень; статистически значимые различия между группами отсутствовали, что демонстрирует рис. 1.

При исследовании биоценоза влагалища установлено, что среди 77 больных хроническим циститом исходно нормоциноз присутствовал у 32 (41,6%) пациенток, умеренный анаэробный дисбиоз выявлен у 27 (35,1%) женщин, выраженный анаэробный дисбиоз обнаружен у 14 (18,1%) и у 4 (5,2%) диагностирован умеренный аэробный дисбиоз. Таким образом, 45 (58,4%) больных хроническим циститом имели нарушение микробиоценоза влагалища.

По завершении терапии положительные результаты отмечены во всех группах больных. Эрадикация возбудителя в полном объеме наступила у 15 (88,2%) пациенток, получавших только базовую терапию, у остальных двух по-прежнему высевался Enterobacter spp., но в предельно низкой концентрации – 10² КОЕ/мл. В ОГ-1 и ОГ-2 роста микрофлоры не обнаружено соответственно у 27 (93,1%) и 28 (90,3%) пациенток, в остальных пяти наблюдениях выявлен клинически незначимый (10² КОЕ/мл) рост уропатогенов: по одному наблюдению Klebsiella spp., Proteus spp., Enterococcus spp., Enterobacter spp. и E. coli.

Таким образом, комбинированная этиотропная терапия показала отличные непосредственные результаты. Однако при анализе динамики симптомов по шкале ACSS установлены статистически значимые различия между группами (рис. 2).

Ознакомиться с материалом можно по ссылке: Кульчавеня Е.В., Трейвиш Л.С., Телина Е.В., Цуканов А.Ю., Неймарк А.И., Неймарк А.Б., Холтобин Д.П., Раздорская М.В. Онто-филогенетические предпосылки хронизации цистита у женщин. Урология. 2023.