Слово «герпес» (греческ.- ползти) используется 25 веков. Лихорадочный герпес был описан римским врачом Геродотом в 100 г. до н.э. О генитальном герпесе впервые сообщил французский врач J. Astruc в 1736 г.

В конце XIX в. была показана заразность для человека жидкости из очагов герпеса на губах боль-ных. В 1923 г. Blecfen и соавт. произвели первую попытку пассивной иммуни-зации герпеса. Для этой цели использовалась сыворотка людей, переболевших ветряной оспой. В 1925 г. вирус был выращен in vitro. В 1921 г. В. Lipshutz инокулировал материал из очагов генитального герпеса в кожу человека и получил клиническую картину герпеса.На основании того, что вирусный кератит легче развивался при заражении материалами из очагов генитального, чем лабиального герпеса, он предположил различия в эпидемиологии между этими формами герпеса.До него большинство исследователей предполагали наличие одного возбудителя. В начале 60-х гг. ученые Германии и США показали, что вирус простого герпеса при помощи нейтрализационного теста может быть разделен на два антигенных типа, и что существует связь между антигенным типом и местом проявления инфекции.

Эпидемиология

Герпес занимает второе место по распространенности среди заболеваний, передающихся половым путем, после трихомониаза. Заболевания, вызванные ВПГ, занимают второе место ( 15,8% ) после гриппа в качестве причин смерти от вирусных инфекций (не считая СПИДа).В США проблема герпеса является одной из ведущих медико-социальных проблем уже 25 лет. Генитальный герпес поражает все популяционные группы. 98 % взрослого населения во всем мире имеют антитела к ВПГ-1 или 2. В 7% генитальный герпес протекает бессимптомно. ВПГ-2 в 80% является возбудителем генитального и неонатального герпеса, в 20% — ВПГ-1.Многие исследователи демонстрируют значительное увеличение частоты генитального герпеса с 60-х по 90-е гг. Причинами являются как улучшение качества диагностики, так и возрастание неонатального инфицирования (за последние 25 лет — в 10-20 раз). Заболеваемость растет, опережая темпы прироста населения Земли (с 1972 по 81гг — на 16%). Частота лиц, серопозитивных к ВПГ, повышается с возрастом и коррелирует с социально — экономическим статусом (80-100% среди взрослых с низким статусом, 30-50% — с высоким). Также частота сероположительности коррелирует с числом половых партнеров и зависит от пола.У женщин антитела к ВПГ вы выявляются в два раза чаще, чем у мужчин при одинаковом числе половых партнеров. В 82% при стойких, не поддающихся терапии кольпитах, лейкоплакиях шейки матки выявляется ВПГ, как один из ведущих этиологических факторов. При этом течение инфекции чаще атипично.

ВПГ являются этиологическим фактором 10% общего количества энцефалитов, сопровождающихся высокой летальностью, кроме того – полирадикулитов, менингитов. Эти больные не получают должного лечения ввиду отсутствия своевременной вирусологической диагностики. Между ВПГ-1 и ВПГ-2 50% гомологии, что позволяет предположить происхождение одного от другого. Антитела к ВПГ-1 увеличивают частоту бессимптомного течения заболевания, вызванного ВПГ-2. Инфицированность в детском возрасте ВПГ -1 обычно предупреждает развитие генитального герпеса, чаще обусловленного ВПГ-2. Вирусы герпеса, кроме varicella-zoster, передаются преимущественно при контакте жидкостей тела носителя (кровь, слюна, сперма, секрет слизистых) с чувствительными участками тела неинфицированного человека. Это осуществляется контактным (в том числе половым) и трансфузионным путями, а также при трансплантации органов. Передача воздушно-капельным путем и через предметы несвойственна, кроме вируса зостер, так как ВПГ легко инактивируется при комнатной температуре и высыхании, погибает при кипячении через 30 минут. Нередко генитальный герпес передается от лиц, не имеющих симптомов заболевания на момент полового контакта или даже не знающих о том, что они инфицированы. Герпетическая инфекция характеризуется отсутствием эпидемического распространения, инфекционный процесс ограничен отдельными индивидами или носит характер локальных вспышек в замкнутых коллективах.

Патогенез

Герпесвирусы обладают способностью к инфицированию, суперинфицированию и аутоинфицированию практически любого индивида, пожизненной персистенции в нервных клетках при очень низкой смертности хозяев, способности в любое время переходить из латентного состояния в форму, заразную для окружающих, независимо от наличия или отсутствия клиники. Вирус содержит 4 сложные структуры, экранирующие часть антигенных детерминант, что усложняет и удлиняет процесс его распознавания иммунокомпетентной системой. Даже в пределах одного субклона вирионы обладают полиморфизмом и антигенной вариабельностью, обусловленными, по-видимому, особенностями механизмов репликации ДНК, возрастными особенностями иммунного ответа — у одних поражается только кожа, у других – слизистые, у третьих — ЦНС. Вирус проникает через восприимчивые слизистые (орофарингеальная зона, шейка матки, конъюнктива, уретра, прямая кишка) или через микротрещины кожи. Далее вирус частично задерживается в очагах, а в основном восходит по периферическим нервным окончаниям в сенсорные и вегетативные ганглии, где персистирует. При культивировании из корешковых сакральных ганглиев ыделяется ВПГ-2, реже ВПГ-1. Латенцией может закончиться как бессимптомная, так и манифестная инфекция. В отличие от вируса Varicella zoster, персистирующего в клетках-сателлитах нейрона, ВПГ персистирует в большом нейроне, что играет роль в склонности к рецидивам. Вирусный геном в клетках существует в кольцевой форме, скорее всего, плазмиде. Факторами, способствующими проявлению и/или рецидивированию генитального герпеса, являются: снижение иммунологической реактивности, переохлаждение или перегрев организма, интеркуррентные заболевания, медицинские манипуляции, в том числе аборты и введение внутриматочной спирали. Ганглиотриггерная теория активации вируса: стимул (гормональный, иммунный, физический) оказывает влияние на взаимоотношения «вирус-нейрон» таким образом, что нарушается частично экспрессия генов вирусных белков, следует продуктивная инфекция, вирионы опускаются по периферическому нерву, инфицируют эпителиальные клетки, как следствие — клиника. Однако, время, необходимое для продвижения вируса по нерву, часто слишком велико, чтобы объяснить скорость возникновения рецидива после стимуляции ганглия. Кроме того, тит-ры антител против ВПГ в течение длительных периодов остаются на одном уровне, несмотря на рецидивы. Кожнотриггерная теория: ганглионарные клетки производят небольшие количества вируса, которые постоянно достигают эпителиальных клеток по нервам. Защитные силы организма в норме элиминируют эти микрофокусы инфекции, но время от времени местное снижение иммунитета позволяет сформироваться клинике. Аргументы против этой теории заключаются в том, что вирус не обнаруживается в эпителиальных клетках в период ремиссии.

Однако, на морских свинках и кроликах персистенция вируса в половом тракте и роговице была документирована. Возможность провокации рецидива световым или хирургическим воздействием свидетельствует скорее в пользу второй, чем первой теории.Антитела появляются через 2-5 дней после высыпаний, достигают наивысшего титра к 2-3 неделе. IgM и A – короткоживущие, через год уже не обнаруживаются, IgG циркулирует в крови несколько лет. Клетки, зараженные ВПГ, синтезируют специфические антитела, разрушающие компоненты системы комплемента. При этом активация комплемента осуществляется по альтернативному пути. Происходят нарушения иммунокомпетентной системы: снижается продукция иммуноглобулинов как во время рецидивов, так и при ремиссии. Т-лимфоциты-супрессоры преобладают над Т-киллерами, так как ВПГ лимфотропны, снижают пролиферативную активность лимфоцитов, активность естественных киллеров. Рецидивирование встречается у людей, имеющих специфический комбинированный иммунодефицит лимфоидного типа. Вирусная инвазия контролируется системой интерферонов — специфических иммуноглобулинов, вырабатываемых В-лимфоцитами и Т-киллерами. Действие интерферонов не ограничивается нарушением репродукции вируса. Интерфероны выступают в качестве иммуномодуляторов эффекторного звена фагоцитоза, влияя на прямую цитотоксическую реакцию Т-лимфоцитов, на опосредованный антителами лизис инфицированных клеток Т-лимфоцитами, макрофагами, полиморфно-ядерными лейкоцитами. По данным многих авторов, при рецидивирующем герпесе снижается способность лейкоцитов вырабатывать интерфероны в 100 раз во время рецидива и в 10 раз во время ремиссии. По другим данным, при рецидивировании отмечается неправильный спектр интерферонов (нарушение физиологической пропорции альфа- и гамма- интерферонов в пользу альфа-). Кроме того, нарушение системы интерферонов происходит не только на уровне их продукции, но и при проявлении биологического действия — снижение антиоксидантных свойств плазмы, активация протеолитических ферментов плазмы больных рецидивирующим герпесом может приводить к снижению уровня интерферонов при нормальной и даже повышенной их продукции. Специфические противовирусные антитела у больных рецидивирующим герпесом в основном представлены IgM (короткоживущие, слабоавидные), а не IgG. Кроме того, обнаружено угнетение и фагоцитарного звена в стадии ремиссии у больных рецидивирующим герпесом, проявляющееся в снижении абсолютного числа моноцитов циркулирующей крови и истощении окислительно-восстановительного потенциала нейтрофилов. Отмечено свойство ВПГ паразитировать не только за счет лимфоцитов, но и адсорбироваться на поверхности, а затем проникать в цитоплазму микроорганизмов, в частности, гонококков. Локализация ВПГ в гонококках предохраняет его от воздействия защитных сил организма, в силу чего формируется специфическая невосприимчивость. Вирус может переживать неблагоприятные периоды, а сочетанная инфекция может усиливать воспалительный процесс в урогенитальном тракте. Развитие ацикловирустойчивости может быть связано с появлением новых штаммов вируса. Чувствительность к ацикловиру при пассировании в культуре клеток в присутствии препарата снижалась в 10 раз на девятом пас-саже. Формирование резистентности ВПГ при использовании высоких доз ацикловира происходило медленнее. Изолированность, свойственная природным популяциям вируса, приводит к тому, что отдельные субпопуляции, находясь в различных условиях существования, претерпевают адаптивные сдвиги и генетически расходятся. Белковые продукты сверхранних генов ВПГ приводят к трансактивации генов ВИЧ и стимуляции его репликации при прямом взаимодействии с промотором. Люди с герпетической инфекцией чувствительны к ВИЧ и более восприимчивы к последующему развитию острой ВИЧ-инфекции с клиническими проявлениями.

ВПГ и рак шейки матки

Антитела к ВПГ обнаруживаются у 76,9% женщин с дисплазией в РСК и у 96,2% — в РН, при начальном раке — у 68 и 93,6%, при выраженном — у 90 и 100% соответственно. При помощи РИФ обнаружено прогрессирующее увеличение частоты обнаружения антигенов в зависимости от тяжести опухолевого процесса. Наблюдалась характерная особенность изменения кольпоскопической картины в процессе противогерпетического лечения: не уменьшение размеров патологического очага, а постепенное его изменение от более высокоатипического к менее атипическому. Исследования свидетельствуют о наличии связи между герпетической инфекцией гениталий и онкологическими заболеваниями шейки матки. Однако прямых доказательств этиологической роли ВПГ в развитии рака шейки матки нет. Считается, что ВПГ-инфекция сопровождается развитием фоновых процессов шейки матки (в 30%).

Клиника

Первичная инфекция в 65% протекает бессимптомно. Обычно протекающая доброкачественно герпетическая инфекция может приобретать и крайне тяжелые формы,особенно при ее возникновении на фоне приобретенного или физиологического иммунодефицитного состояния, как это происходит у новорожденных. Следует отличать первичный эпизод герпетической инфекции при отсутствии указаний на генитальный герпес в анамнезе от истинно первичного генитального герпеса — действительно первой встречи организма с вирусом. Основной критерий — титр антител и его нарастание (1/2 с повышением до 1/32 -1/256 — истинный первичный генитальный герпес, 1/32 — 1/164 с повышением или без – первое клиническое проявление латентной инфекции).

Инкубационный период — 7 дней. Клинические проявления первичной инфекции длятся 18-22 дня с нарастанием симптоматики в течение первой недели. Продромальный период присутствует в 50% — сакральная невралгия, парестезия, жжение в генитальной области в течение 24 часов. Лихорадка, головная боль, тошнота, недомогание, миалгии — общие проявления. Достигают пика через 3-4 дня. Местные симптомы -отдельные или сгруппированные везикулы величиной 2-3 мм на эритематозном фоне с дальнейшим характерным разрушением и образованием эрозивной поверхности с полицилиндрическими очертаниями; боль, зуд , дизурия, вагинальные выделения, цервицит, болезненный паховый лимфаденит. Характерная локализация генитального герпеса у женщин:малые и большие половые губы, вульва, клитор, влагалище, шейка матки. Длительность вирусовыделения — 12 дней (концентрация более 10 млн вирусных частиц на 0,2 мл инокулята). Время от образования очагов до корок -10 дней.Поэтому необходимо воздерживаться от половых контактов до полной эпителизации очагов (до 20 дней у женщин). Вторичная вирусная инфекция протекает менее выраженно: короче длительность клиники (около 15 дней), реже наблюдается бессимптомное выделение вируса,а продолжительность его уменьшается до 8 дней (концентрация 100-1000 вирусных частиц на 0,2 мл инокулята). Длительность эпителизации составляет всего 4 дня. При ВПГ-1 рецидивы в течение года возникают у 60% больных, при ВПГ-2 — у 90%, чаще рецидивы возникают у людей с высоким титром антител. Титр антител коррелирует с тяжестью течения. Средняя частота ре-цидивов — 4-5/год(от одного раза в 2-3 года до ежемесячных обострений). Частота рецидивов — основной критерий классификации герпетической инфекции по степени тяжести: до двух раз в год — легкая степень, 4 – 5 раз в год — средняя степень, ежемесячно — тяжелая степень.

Существует классификация характера рецидивов, в которой выделяют 3 типа течения генитального герпеса:
1. Аритмичный тип характеризуется колебаниями длительности ремиссий в широких пределах — от 2-3 недель до 4-5 месяцев.
2. Монотонный тип — характерны частые рецидивы с малоизменяющимися ремиссиями. К этому типу можно отнести менструальный герпес. Заболевание при этом типе характеризуется упорным течением и плохо поддается лечению.
3. Стихающий тип генитального герпеса является наиболее благоприятным в прогностическом отношении является. Его отличают увеличивающиеся по продолжительности ремиссии и уменьшение интенсивности клинических проявлений рецидивов. До конца не выяснено,считать осложнением или вариантом развития генитального герпеса местное распространение вируса и вовлечение экстрагенитальных областей (поражение ЦНС, кожи). Скорее, это результат аутоинокуляции, чем виремии (близость пораженных областей к гениталиям, появление их в ходе заболевания). Однако, иногда возможна гематогенная диссеминация, вызывающая воспалительные заболевания органов малого таза. Единственным истинным осложнением генитального герпеса, видимо, является вторичная инфекция. Генитальный герпес может сочетаться с другой локализацией высыпаний.Первичный генитальный герпес без экстрагенитальных герпетических поражений в анамнезе протекает значительно тяжелее. У многих больных после возникновения генитального герпеса высыпания на других участках тела прекращаются. Атипичные формы генитальной герпетической инфекции обнаруживаются в 30-60% случаев, характеризуются поражением не только кожи и слизистых, но и матки с придатками. При этом нередко развивается бесплодие. Клинические критерии, позволяющие заподозрить ВПГ — инфекцию: стойкий зуд и жжение вульвы, обильные бели, не поддающиеся традиционным методам терапии, стойкая лейкоплакия и псевдоэрозия шейки матки, гранулезный кольпит, хроническое воспаление придатков матки,указания на привычное невынашивание беременности или рождение детей с врожденными пороками ЦНС. В 82% диагноз генитального герпеса подтверждается.

В зависимости от локализации выделяют три стадии герпетического процесса:
I cтадия — поражение наружных половых органов.
II стадия — поражение влагалища, шейки матки, уретры.
III стадия — поражение матки, придатков, мочевого пузыря.

Описаны случаи острой задержки мочи (синдром Элсберга) у больных с тяжелым генитальным герпесом. Неврологической основой задержки моче-испускания являются волевые усилия больной из-за боязни развития болей в связи с изъязвлением в области вульвы и уретры. Считается, что через 63 года после заражения вирус целиком элиминируется из организма.У 52% имеется микст-инфекция (+ хламидии, микоплазмы). И наоборот, при хламидиях и т.д. — в 70% находят ВПГ.

Генитальный герпес

Вирусные заболевания — важнейшая проблема современной медицины. Одним из наиболее распространенных возбудителей вирусных инфекций является вирус простого герпеса (Herpes simplex;ВПГ), занимающий второе место после вируса гриппа.Этиологическим фактором генитального герпеса в 80% случаев является ВПГ-2, в 20% — ВПГ-1 . Уровень серопозитивности к ВПГ-2 и частота клинически активных случаев заболевания ассоциированы с рядом факторов , к числу которых относятся пол, раннее начало половой жизни, число половых партнеров в течение жизни, социально-бытовой уровень жизни, возраст, наличие в анамнезе инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и т.д.

Согласно сводным данным, полученным на основании типоспецифического серотипирования населения, показано, что 26% женщин старше 12 лет имеют антитела к ВПГ-2 [4]. Частота встречаемости антител начала неуклонно возрастать с 70-х годов прошлого века, и ежегодно число новых случаев выявления ВПГ-2 составляет 910 000. В 2000 г. зарегистрировано 150 000 первичных эпизодов генитального герпеса, обусловленных ВПГ-2. Несмотря на то что эта инфекция не представляет непосредственной угрозы здоровью пациенток, она значительно снижает качество их жизни и опосредованно негативно влияет на репродуктивную систему. Анализ заболеваемости генитальным герпесом в Российской Федерации и в Москве показал, что с 1994 по 1998 г. Число случаев генитального герпеса увеличилось в РФ в 1,8 раза (с 7,4 до 13,0 на 100 000 населения), в Москве — в 4,6 раза (с 11,0 до 50,6 на 100 000 населения).

Несмотря на то что классический ГГ может быть распознан по наличию типичных папулезных высыпаний, у большинства пациенток такая клиническая картина характерна только для первичного эпизода заболевания. В 80% случаев для ВПГ-инфекции характерно атипичное или бессимптомное течение. В 2004 г. был проведен ряд исследований, в которых выявлялись факторы прогнозирования инфицирования больных вирусом герпеса. В исследование вошло 820 человек ( из них 58,8% женщин, прошедших тестирование на наличие антител к ВПГ-2 с помощью иммунологической тест-системы для определения типоспецифических антител к ВПГ-2). По результатам много-факторного анализа выявлено, что возраст (около 40 лет), расовая принадлежность, наличие ИППП в анамнезе ассоциировались с наличием антител к ВПГ-2, в то время как клинические симптомы ВПГ только косвенно ассоциировались с положительным тестом на ВПГ-2 [10]. Таким образом, можно сделать вывод, что окончательный диагноз должен быть подтвержден лабораторными исследованиями, особенно в случае, если в прошлом диагноз был поставлен только на основании клинических проявлений заболевания.

В настоящее время для лабораторной диагностики ВПГ-инфекции используются полимеразная цепная реакция (ПЦР), культуральный метод и его модификации, реакция иммунофлюоресценции (ИФ) и иммуноферментного анализа (ИФА).

В последние годы широкое распространение получили типоспецифические методы определения антител к ВПГ-1 и ВПГ-2. Антитела к ВПГ-2 обнаруживаются через 2—12 недели после заражения и циркулируют неопределенное время. Однако следует подчеркнуть, что единственным типоспецифическим является метод, основанный на определении антител к гликопротеину G2 для ВПГ-2-инфекции и G1 для ВПГ-1-инфекции,так как остальные методы диагностики определяют только общий уровень антител. В на-стоящее время существуют только три типоспецифические тест-системы которые одобрены FDA. Это —Herpes Select ELISA, Herpes Select Immunob-lot, Captia ELISA .

Ряд исследователей считают, что у пациентов с рецидивирующими герпесвирусными инфекциями имеется специфический иммунодефицит, в основе которого лежит уникальная способность активных и реплицирующих вирусов герпеса вырабатывать белки, блокирующие рецепторы классов 1 и II системы HLA (HLA-DR и др.). Это приводит к нарушению каскада передач сигналов пролиферации и дифференцировки во всей системе специфического иммунного ответа.

Предполагается, что некоторые люди (и линии в семьях) предрасположены к рецидивирующим герпесвирусным заболеваниям в связи с генетически наследуемыми особенностями эпитопов клеточных рецепторов.

Выявление HLA-антигенов — генетических маркеров предрасположенности к заболеваниям позволяет выделить группы повышенного риска заражения генитальным герпесом.

Разнообразие клинического течения при генитальном герпесе, варьирующего от бессимптомного инфицирования до частых тяжелых вспышек заболевания, позволяет предположить, что вариант течения заболевания может быть обусловлен иммунологическими детерминантами, ассоциированными с экспрессией лейкоцитарных антигенов (АГ) HLA.

Проведенное в 2003 г. контролируемое проспективное исследование определило АГ HLA I класса, частота выявления которых ассоциировалась с тяжестью и клиническими вариантами генитального герпеса.Показано, что АГ HLA В27 и HLA CW2 ассоциируются с клинически выраженной формой ВПГ-2-инфекции. У серопозитивных по ВПГ-2 больных в 3 раза чаще встречается АГ HLA CW4 в сравнении с серонегативными людьми; при симптомных формах ВПГ-2 инфекции в 2 раза чаще встречаются гаплотипы АГ HLA A1-B8-DR2; бессимптомные формы ВПГ-2-инфекции ассоциированы с гаплотипами АГ HLA B27-CW2.

Согласно данным, полученным при обследовании 86 больных с тяжелым течением заболевания, при типичной форме генитального герпеса была обнаружена корреляционная зависимость между частотой встречаемости АГ HLA В16, В35, В41,CW4 и заболеванием , что статистически отличалось от частоты встречаемости данных АГ в популяционной группе. При этом в 39,5% случаев были выявлены АГ HLA В14, В35, В47,характерные для недостаточности фермента 21-гидроксилазы,встречающейся у больных с врож-денной или стертой дисфункцией коры надпочечников,в 66,7% случаев диагноз был подтвержден с помощью пробы с АКТГ (синактен). Полученные нами данные не только объясняют причину частых рецидивов заболевания, но и во многом проливают свет на природу такого частого осложнения генитального герпеса, как привычное невынашивание беременности, у этой категории больных.

В настоящее время антигерпетики составляют около 80% существующих противовирусных препаратов, что является лишним доказательством актуальности проблемы.

Возникает вопрос: почему при таком обилии и разнообразии лекарственных средств герпетические заболевания остаются плохо контролируемыми? Причины могут быть следующими: разнообразие клинических поражений; отсутствие радикальных способов терапии ( недостижимость эрадикации вируса из организма); вариабельность чувствительности больных к используемым препаратам; возможность развития резистентности вируса к противовирусным препаратам; необходимость использования комбинированной терапии; выработка герпесвирусами в процессе эволюции механизмов,способствующих их собственному выживанию путем модификации эффективности иммунного ответа хозяина ( молекулярная мимикрия, т.е. наличие общих АГ у вируса, идентичных HLA структурам хозяина).

Стратегия лечения больных с рецидивирующим герпесом определяется рядом факторов:

1) частотой рецидивов,
2) тяжестью клинических симптомов (на основании субъективной оценки больного),
3) состоянием иммунной системы,
4) психосоциальными последствиями инфекции,
5) наличием риска передачи инфекции половому партнеру или новорожденному,
6) учет экономических аспектов терапии.

Заведующий Центром Мужского Здоровья (ул. Киевская 15Б)
врач андролог-уролог 1-ой категории,
член Европейской Академии Андрологии,
Кириченко Борис Владимирович
(статья перепечатана с авторского сайта http://sites.google.com/site/centrmuzskogozdorova/home)